本发明属于催化剂合成，涉及一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂及其合成和应用。
背景技术：
1、非天然α-氨基酸作为重要组成单元广泛存在于多肽、蛋白质、天然产物和药物活性分子中。此外，它们还可作为手性砌块被应用于手性催化剂和天然化合物的合成。因此，发展高效的构建手性非天然α-氨基酸的方法具有重要意义。α-氨基酸酯直接与卤代烷烃反应是构建非天然季碳α-氨基酸潜在的高效合成策略。但是α-氨基酸酯同时含有nh2和α-c-h两个反应位点，在固有的n-烷基化的干扰下，调控反应位点实现α-c-烷基化，是阻碍α-氨基酸酯直接与卤代烷烃反应的最大因素。
2、近年来，利用羰基催化的模式直接实现伯胺α-c-h官能团化受到化学家们的广泛关注。赵宝国课题组通过模拟生物体内l-苏氨酸醛缩酶催化甘氨酸对醛的直接加成生成β-羟基-α-氨基酸的反应，发展了多种新型高效的萘环-吡啶轴手性吡哆醛类催化剂，成功应用于多种伯胺化合物对不同亲电试剂的加成反应[j.chen,x.gong,j.li,y.li,j.ma,c.hou,g.zhao,w.yuan,b.zhao,science 2018,360,1438-1442；j.ma,q.zhou,g.song,y.song,g.zhao,k.ding,b.zhao,angew.chem.int.ed.2021,60,10588-10592；a.cheng,l.zhang,q.zhou,t.liu,j.cao,g.zhao,k.zhang,g.song,b.zhao,angew.chem.int.ed.2021,60,20166-20172；j.ma,b.gao,g.song,r.zhang,q.wang,z.ye,w.-w.chen,b.zhao,angew.chem.int.ed.2022,61,e202200850；p.ji,x.liu,j.xu.x.zhang,j.guo,w.-w.chen,b.zhao,angew.chem.int.ed.2022,61,e202206111；c.hou,b.peng,s.ye,z.yin,j.cao,x.xiao,b.zhao,nat.catal.2022,5,1061-1068.]。在以上催化反应中，α-取代伯胺的c-h官能团化由于含有较大位阻还未实现。因此，开发一种新型高效的手性吡哆醛类化合物，催化实现α-取代伯胺c-h官能团化，并应用于α-氨基酸酯对卤代烷烃的亲核取代反应，合成手性季碳α-氨基酸酯化合物，有着重要的理论意义和很好的应用潜力。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一类新型联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂。
2、本发明的另一个目的是提供一种上述手性吡哆醛催化剂的合成方法。
3、本发明的目的还提供上述手性吡哆醛催化剂的用途，即实现未保护α-氨基酸对卤代烷烃的不对称亲核取代反应，合成一系列具有高立体选择性的非天然季碳α-氨基酸衍生物。
4、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
5、本发明的技术方案之一提供了一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂，其特征在于，其化学结构通式如下：
6、
7、进一步的，r1、r2可以为氢或取代或未取代的以下基团：c1～c24的烃基、c3～c30的环烷基或芳基、c1～c24的羰基、c1～c24的磺酰基或磷酰基；其中所述的烃基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯，4-联苯，2,6-二联苯，3,5-二联苯、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基等；其中所述的取代是指被以下取代基取代：卤素、c1～c8的烃基、c3～c12的环烷基或芳基、c1～c8的羰基、c1～c8的磺酰基或磷酰基、c1～c8的烷氧基或胺基，羰基是指醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基。
8、进一步的，r3、r4、r5可以为氢或c1-24的烃基，所述的烃基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、三氟甲基、氰基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯，4-联苯，2,6-二联苯，3,5-二联苯、1-萘基和2-萘基等。
9、进一步的，x1、x2、x3和x4可以为n或cr，r分别为h或c1-24的烃基，所述的烃基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、三氟甲基、氰基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯，4-联苯，2,6-二联苯，3,5-二联苯、1-萘基和2-萘基等。
10、进一步的，x5可以为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根负离子、三氟乙酸根负离子、三氟甲烷磺酸根负离子、甲基磺酸根负离子、对甲苯磺酸根负离子、硝酸根负离子、氰基负离子等。
11、本发明的技术方案之二提供了一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，包括以下步骤：
12、(1)以化合物5为原料，通过醛基保护得到化合物6；
13、(2)化合物6与化合物7偶联得到化合物8；
14、(3)化合物8在氧化剂的作用下，得到羧酸化合物9，该羧酸化合物9用(s)-binol进行拆分，得到两种构型的化合物10；
15、(4)单一构型的化合物10在碱的作用下脱去binol后，再经过酸化，得到单一构型的手性酸化合物9；
16、(5)单一构型的手性酸化合物9与胺11缩合，生成化合物12；
17、(6)化合物12先经过吡啶n-烷基化，随后在酸的作用下水解，得到最终吡哆醛催化剂1，即为目标产物；
18、其整体制备过程可以参见以下反应流程：
19、
20、进一步的，步骤(1)的过程具体为：
21、化合物5对醛基进行保护得到化合物6，其中化合物5与提供保护基的化合物的摩尔比为1:1～1:100，反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～24h。
22、进一步的，步骤(2)的过程具体为：
23、将化合物6、化合物7、钯络合物、配体和碱加到反应瓶中，在惰性气体保护气氛下，再注入溶剂，经过反应即可得到偶联产物化合物8，其中化合物6与化合物7的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为-20℃～120℃，反应时间为1～24h。
24、进一步的，步骤(3)的过程具体为：
25、在有机溶剂中，化合物8与氧化剂作用，得到羧酸化合物9，其中化合物8与氧化剂的摩尔比为1:1～1:20，反应温度为-20℃～50℃，反应时间为1～72h。
26、进一步的，步骤(4)的过程具体为：
27、将羧酸化合物9、(s)-binol、缩合剂和碱加到反应容器中，再加入溶剂，经过反应即可得到两种构型的化合物10，其中羧酸化合物9与缩合剂的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为-20℃～50℃，反应时间为1～48h；
28、在有机溶剂中，化合物10与碱作用，再经过酸化，即可得到手性酸化合物9，其中化合物10与碱的摩尔比为1:1～1:10，反应温度为-20℃～120℃，反应时间为1～72h。
29、进一步的，步骤(5)的过程具体为：
30、手性酸化合物9和胺11在缩合剂的作用下到化合物12，其中手性酸化合物9与胺11的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～24h。
31、进一步的，步骤(6)的过程具体为：
32、化合物12首先在烷基化试剂的作用下，得到n-烷基化的中间体，随后在酸的作用，即可得到吡哆醛催化剂1，其中化合物11与烷基化试剂的摩尔比为1:1～1:100，反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～48h。
33、本发明的技术方案之三提供了一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的应用，该催化剂用于未保护α-氨基酸对卤代烷烃的不对称亲核取代反应，并合成一系列具有高立体选择性的非天然季碳α-氨基酸衍生物。
34、进一步的，该催化剂用于α-氨基酸与一系列烷基卤代物的不对称亲核取代反应。
35、具体的，化合物1可以用来催化合成含有手性季碳中心的α-氨基酸，该反应可表述为：α-氨基酸2、烷基卤代物3和吡哆醛催化剂1在碱和添加剂的作用下，发生不对称亲核取代反应，生成相应的手性季碳α-氨基酸4，包含(r)和(s)两种不同构型。其中吡哆醛1、α-氨基酸2与烷基卤代物3合成手性季碳α-氨基酸4的通式如下所示：
36、
37、更具体的，由吡哆醛1制备手性季碳α-氨基酸4合成步骤如下：向反应瓶中称取吡哆醛1、α-氨基酸2、烷基卤代物3、碱和添加剂，再向瓶中加入相应的溶剂，反应结束后即得到相应的手性季碳α-氨基酸4。
38、上述的制备方法中，α-氨基酸2、烷基卤代物3的摩尔比例为0.5:1～5:1；吡哆醛1与烷基卤代物3的摩尔比例为0.01:1～0.5:1。反应的温度为-10～100℃，反应时间为1～72h。
39、其中r6可以为氢，取代或未取代的以下基团：c1～c24的烃基、c3～c30的环烷基或芳基、c1～c24的羰基、c1～c24的磺酰基或磷酰基；其中所述的取代是指被以下取代基取代：卤素、c1～c8的烃基、c3～c12的环烷基或芳基、c1～c8的羰基、c1～c8的磺酰基或磷酰基、c1～c8的烷氧基或胺基，羰基是指醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基。
40、r7可以为氢，取代或未取代的以下基团：c1～c24的烃基、c3～c30的环烷基或芳基、c1～c24的羰基、c1～c24的磺酰基或磷酰基；其中所述的取代是指被以下取代基取代：卤素、c1～c8的烃基、c3～c12的环烷基或芳基、c1～c8的羰基、c1～c8的磺酰基或磷酰基、c1～c8的烷氧基或胺基，羰基是指醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基。
41、x6可以为各种离去基团，包括卤素原子、甲基磺酸基、三氟甲烷磺酸基、苯甲磺酸基、对甲苯磺酸基、三氟乙酸基等。
42、上述的溶剂分别独立选自下述溶剂中的任意一种或几种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮等。
43、上述的碱分别独立选自下述碱中的任意一种或几种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷(dabco)、二氮杂二环十二烷(dbu)、正丁基锂、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶等。
44、上述的添加剂可以是选自下述路易斯酸中的一种：氟化锌、氯化锌、溴化锌、碘化锌、硫酸锌、磷酸锌、碱式碳酸锌、氢氧化锌、醋酸锌、碲化锌、苯甲酸锌、三氟乙酸锌、特戊酸锌、对甲苯磺酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、氟化镁、氯化镁、溴化镁、碳酸镁、磷酸镁、三氟甲烷磺酸镁、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲烷磺酸镝、三氟甲烷磺酸铜、三氟甲烷磺酸镱、氯化铁、氯化钙、溴化钙等。
45、与现有技术相比，本发明具有以下优点：
46、(1)吡哆醛是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是许多生物酶的辅酶，可以催化甘氨酸衍生物对醛的加成，合成α-羟基-β-氨基酸衍生物。本发明通过模拟生物体内的酶催化过程，开发了一系列新型手性n-季铵盐吡哆醛催化剂，成功实现未保护α-氨基酸对卤代烷烃的不对称亲核取代反应，实现手性非天然季碳α-氨基酸衍生物的快捷、有效合成。
47、(2)本发明中发展的手性吡哆醛催化剂1可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，大多易于放大，可以较大规模制备。
48、(3)本发明中n-季铵盐吡哆醛催化剂1催化的仿生不对称亲和取代反应是制备非天然季碳α-氨基酸衍生物的一种新方法，该方法模拟了生物体内的酶催化过程：手性吡哆醛催化剂1与α-氨基酸2缩合形成醛亚胺，该醛亚胺的αc-h去质子化后得到烯醇负离子中间体，然后对卤代烷烃3进行亲核取代反应，经过水解，生成季碳α-氨基酸4，并且重新生成手性吡哆醛催化剂1，完成该催化循环过程
49、(4)本发明中吡哆醛催化剂1催化该反应条件非常温和，对水和空气都不很敏感，可以在水中进行，反应稳定，容易操作，产物选择性，收率较好，成功通过调节化学选择性，在nh2未保护条件下实现α-c烷基化，是制备非天然季碳α-氨基酸衍生物的一种有效方法。
1.一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂，其特征在于，其化学结构通式如下：
2.根据权利要求1所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂，其特征在于，所述烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、2-联苯、3-联苯，4-联苯，2,6-二联苯，3,5-二联苯、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基；
3.如权利要求1或2所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)的过程具体为：
5.根据权利要求3所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)的过程具体为：
6.根据权利要求3所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)的过程具体为：
7.根据权利要求3所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)的过程具体为：
8.根据权利要求3所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)的过程具体为：
9.根据权利要求3所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(6)的过程具体为：
10.如权利要求1或2所述的一种联芳结构手性n-季铵盐吡哆醛催化剂的应用，其特征在于，该催化剂用于未保护α-氨基酸对卤代烷烃的不对称亲核取代反应，并合成一系列具有高立体选择性的非天然季碳α-氨基酸衍生物。
