背景技术：
1、早产婴儿是患者群体中最脆弱、最易受伤害并且最难治疗的一部分。
2、rhigf-1/rhigfbp-3药物产品是胰岛素样生长因子-1(igf-1)及其最丰富的结合蛋白、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(igfbp-3)的天然存在的蛋白质复合物的重组人(rh)型式。目前正在研究产品对于早产并发症的预防。它是肠胃外施用的，特别是通过iv输注来施用。然而，在新生儿重症监护病房(nicu)中的早产婴儿中，iv途径可能是一项挑战，因为他们通常需要多种iv疗法，包括不同类别的药剂和肠胃外营养(pn)。
3、在历史上，缺乏向早产婴儿施用的药物可用的相容性数据。一项对新生儿药物研究的回顾发现，对于几乎60％的iv药物-药物输注，并且对于在新生儿重症监护病房中施用的34％的iv药物-营养共同输注，没有可用的关于相容性的记录。
4、如可以预期的那样，缺乏在新生儿中的全面的药物测试。us研究报道，仅35％的向新生儿施用的药剂被us食品药品监督管理局批准用于婴儿，并且意大利研究发现，在早产新生儿群体中，44％的药剂是被标签外(off-label)开处方的。此类发现对于婴儿的治疗功效和安全性都有潜在的影响。大多数相容性研究是针对小分子与小分子的共同施用进行的。相比之下，文献是针对仅两种生物制剂(胰岛素和加压素)的相容性测试来确定的，并且尚未建立标准的生物制剂特异性测试方法。
5、rhigf-1/rhigfbp-3被持续输注，并且因此与其他药剂的相容性至关重要。
6、本发明人已经确定了哪些常用药物可以与igf-1和igf-bp-3共同施用于早产儿。这可能将提高治疗的安全性和有效性，对于这些脆弱患者的健康和存活十分重要。
技术实现思路
1、
技术实现要素：
提供在以下小节中：
2、1.一种治疗或预防早产婴儿(本文中也称为新生儿)的方法，其通过静脉内施用治疗量的包含igf-1和ibgbp-3的组合物(例如作为复合物)并联合选自包含以下的组中的一种或多种疗法来进行：咖啡因(例如，柠檬酸咖啡因)、芬太尼、氟康唑、庆大霉素(gentamicin)、胰岛素、咪达唑仑、吗啡(例如，硫酸盐)、低剂量去甲肾上腺素、浓度为5mg/ml或更低的万古霉素、肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)。
3、1a一种igf-1和igfbp-3的组合物(例如作为复合物)，其通过静脉内施用并联合选自包含以下的组中的一种或多种疗法以用于治疗或预防早产婴儿：咖啡因(例如，柠檬酸咖啡因)、芬太尼、氟康唑、庆大霉素、胰岛素、咪达唑仑、吗啡(例如，硫酸盐)、低剂量去甲肾上腺素、浓度为5mg/ml或更低的万古霉素、肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)。
4、1b一种igf-1和igfbp-3的组合物(例如作为复合物)，其在制造通过静脉内施用来实现早产婴儿的治疗或预防的药剂中使用，其与选自包含以下各项的一种或多种疗法联合采用：咖啡因(例如，柠檬酸咖啡因)、芬太尼、氟康唑、庆大霉素、胰岛素、咪达唑仑、吗啡(例如，硫酸盐)、低剂量去甲肾上腺素、浓度为5mg/ml或更低的万古霉素、肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)。
5、2.一种治疗或预防早产婴儿(本文中也称为新生儿)的方法，其通过静脉内施用治疗量的包含igf-1和ibgbp-3的组合物(例如作为复合物)并联合一种或多种另外的疗法来进行，
6、[所述一种或多种另外的疗法例如选自包含以下的组：咖啡因(例如，柠檬酸咖啡因)、芬太尼、氟康唑、庆大霉素、胰岛素、咪达唑仑、吗啡(例如，硫酸盐)、静脉脂肪乳剂、肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)]，
7、其中，所述另外的疗法不与选自以下的疗法共同施用：硫酸阿米卡星、氨苄青霉素钠、多巴酚丁胺(例如，盐酸盐)、多巴胺(盐酸盐)、呋塞米、美罗培南、高剂量去甲肾上腺素、青霉素g、浓度高于5mg/ml的万古霉素及其组合。
8、2a一种igf-1和igfbp-3的组合物(例如作为复合物)，用于通过静脉内施用来实现早产婴儿的治疗或预防，其与一种或多种另外的疗法联合使用，
9、[所述一种或多种另外的疗法例如选自包含以下的组：咖啡因(例如，柠檬酸咖啡因)、芬太尼、氟康唑、庆大霉素、胰岛素、咪达唑仑、吗啡(例如，硫酸盐)、静脉脂肪乳剂、肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)]，
10、其中，所述另外的疗法不与选自以下的疗法共同施用：阿米卡星(硫酸盐)、氨苄青霉素(钠)、多巴酚丁胺(例如，盐酸盐)、多巴胺(盐酸盐)、呋塞米、美罗培南、高剂量去甲肾上腺素、青霉素g、万古霉素(以浓度50mg/ml或更小输注)。
11、2b一种igf-1和igfbp-3的组合物(例如作为复合物)，其用于制备通过静脉内施用来实现早产婴儿的治疗或预防的药物，其与一种或多种另外的疗法联合使用，
12、[所述一种或多种另外的疗法例如选自包含以下的组：咖啡因(例如，柠檬酸咖啡因)、芬太尼、氟康唑、庆大霉素、胰岛素、咪达唑仑、硫酸盐吗啡、静脉脂肪乳剂、肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)]，
13、其中，所述另外的疗法不与选自以下的疗法共同施用：阿米卡星(硫酸盐)、氨苄青霉素(钠)、多巴酚丁胺(例如，盐酸盐)、多巴胺(盐酸盐)、呋塞米、美罗培南、高剂量去甲肾上腺素、青霉素g、万古霉素(以浓度50mg/ml或更小输注)。
14、3.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中所述联合疗法是共同施用的(例如，是经由同一iv管线递送的)。
15、4.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与咖啡因(例如柠檬酸咖啡因)联合施用。
16、5.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与芬太尼联合施用。
17、6.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与氟康唑联合施用。
18、7.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与庆大霉素联合施用。
19、8.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与胰岛素联合施用。
20、9.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与咪达唑仑组合施用。
21、10.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与吗啡(例如，硫酸盐)组合施用。
22、11.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与低剂量的去甲肾上腺素联合施用。
23、12.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与万古霉素联合施用，其中后者以5mg/ml或更小、诸如小于5mg/ml的浓度输注。
24、13.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与万古霉素联合施用，并且后者呈输注液施用并且不超过50mg/ml。
25、14.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)联合施用。
26、15.根据小节2至14中任一项所述的方法或组合物，其中所述另外的非共同施用的疗法通过不同的iv管线或通过不同的施用途径(诸如，肌肉内施用)来施用。
27、16.根据小节2至14中任一项所述的方法或组合物，其中所述另外的非共同施用的疗法被完全省略。
28、17.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中当开始治疗时，早产婴儿在妊娠后的23至34周的范围内。
29、18.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中所述早产婴儿通过输注，例如连续输注施用igf-1和igfbp3，特别是持续至少1周，例如2至6周，诸如2周、3周、4周、5周或6周。
30、19.根据权利要求18所述的方法或组合物，其中所述输注在出生后的24小时内，例如在出生后的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时和24小时内，特别是在出生后的1小时内开始。
31、20.根据小节1至19中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物包含等摩尔量的igf-1和igfbp-3。
32、21.根据小节中任一项所述的方法或组合物，其中施用200至500μg/kg/24小时的igf-1和igfbp-3复合物。
33、22.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中施用55至110μg/kg/24小时的igf-1。
34、23.根据任意前述小节中所述的方法或组合物，其中igf-1的血清水平维持在28至109ng/ml的范围内。
35、24.根据小节1至23中任一项所述的方法或组合物，其中低剂量去甲肾上腺素为0.05μg/kg/min或更小。
36、25.根据小节1至23中任一项所述的方法或组合物，其中包含igf-1和igfbp3的所述组合物的ph为5.5±约0.3，例如其中ph在5.2至5.8的范围内。
37、对于与igf-1/igfbp-3一起配制或与其混合递送来说，非联合疗法是不相容的或不稳定的。
38、如本文所用的“非共同施用”是指：不通过相同途径施用或不施用(无论如何)，特别是不施用。
39、如本文所用的igf-1/rhigfbp-3疗法为重组人(rh)胰岛素样生长因子-1(igf-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(igfbp-3)，其通常作为复合物，更具体地说，在0.75至1.25:1或1:0.75-1.25的范围内复合，例如呈1:1复合物。
40、在一个实施方式中，igf-1/igfbp-3疗法是持续施用的。
41、在一个实施方式中，联合疗法是持续施用的。
42、如本文所用的疗法包括肠胃外喂养。
43、如本文所用的“联合”(也称为联合疗法)是指共同配制、混合或共同施用，特别是通过相同途径共同施用。
44、“通常，除非上下文另外指示，否则联合是指相容的联合”。
45、如本文所用的“相容联合”是指适于联合递送/施用的剂/成分/组分，例如当混合和/或共同配制时，组分至少在物理和化学上是稳定的。
46、如本文所用的共同施用是指同时递送/施用，特别是通过相同途径，诸如iv，尤其是经由同一iv管线。因此，共同施用的药剂可以例如在iv和/或iv袋中同时存在。
47、在一个实施方式中，共同施用的药剂在单独的制剂中。
48、如本文所用的共同配制是指包含两种或更多种药剂的单一药物制剂。
49、如本文所用的混合物是指在施用时或在即将施用时混合，即临时混合的制剂/药剂。后者包括在iv管线或袋中进行混合，例如通过将药剂添加到已经分配的药剂中。
50、在一个实施方式中，如本文所用的联合疗法是指对于与igf-1/igfbp-3一起递送来说相容的疗法，特别是当在同一制剂中、以混合形式或经由相同途径(诸如相同iv管线)施用时稳定。
51、在一个实施方式中，本公开中采用的联合疗法以混合形式(即一起、同时)递送。而且，联合药剂的稳定性足以实现这一点。
52、在一个实施方式中，相容的药物/药剂在短时间(例如，1至30min)内施用。
53、在一个实施方式中，相容的药物/药剂与igf-1/igfbp-3在相同的时间段内施用。
54、在一个实施方式中，稳定性是物理稳定性。
55、在一个实施方式中，稳定性是化学稳定性。
56、在一个实施方式中，实体(诸如igf-1/igfbp-3和/或其他药剂)的活性是稳定的，具体地说，活性没有减弱。
57、在一个实施方式中，药剂例如在诸如4℃至室温的储存温度下是热稳定的。
58、在一个实施方式中，稳定性是浓度依赖性的。
59、物理稳定性的变化包括聚集、絮凝、从溶液中沉淀出颗粒等。
60、化学稳定性的变化包括降解、表面电荷变化、ph值变化或相似变化。
61、非联合疗法与igf-1/igfbp-3混合时通常不稳定。在一些实施方式中，在可用的情况下，则可以单独，例如从单独的iv管线或皮下施用另外的疗法。替代地，可以停止igf-1/igfbp-3的施用，以实现非联合疗法的施用。在一个实施方式中，在非联合疗法的施用之后恢复igf-1/igfbp-3的施用。如果这不可用，则应该避免不相容疗法的施用。
62、在一个方面，本发明采用wo2022/086953中描述的igf-1和igfbp-3的制剂，所述专利以引用的方式并入本文。所公开的制剂的参数可以用作本发明权利要求修正的基础。
63、在一些实施方式中，本公开采用一种药物组合物，其包含有包含重组胰岛素样生长因子1(rigf-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rigfbp-3)的蛋白质复合物和浓度在约0.001％v/v至2.4％v/v之间(诸如，0.0025％与0.0075％，特别是约0.005％)的表面活性剂，其中rigf-1和rigfbp-3在0.75至1.25:1或1:0.75-1.25的范围内，例如以等摩尔量复合。
64、在一些实施方式中，表面活性剂是聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(也称为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或聚山梨醇酯80(也称为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
65、在一些实施方式中，聚山梨酯表面活性剂是聚山梨酯20。
66、在一些实施方式中，聚山梨酯表面活性剂是聚山梨酯80。
67、在一些实施方式中，聚山梨酯表面活性剂的浓度在约0.001％v/v至2.4％v/v之间，例如浓度在约0.2％至0.4％之间。
68、在一些实施方式中，聚山梨酯表面活性剂的浓度为约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.05％、0.10％、0.15％、0.2％、0.5％、0.7％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％或2.4％v/v。
69、在一些实施方式中，聚山梨酯表面活性剂的浓度在约0.0025％v/v与0.0075％v/v之间，诸如约0.0025％v/v、约0.005％v/v或约0.0075％v/v，特别是约0.005％v/v。
70、在一个方面，本公开涉及一种药盒，其包括根据本公开的联合疗法。
71、在一个实施方式中，高剂量去甲肾上腺素为2.0μg/kg/min或更多。
72、在一个实施方式中，高剂量去甲肾上腺素为1.0μg/kg/min或更多。
73、在一个实施方式中，高剂量去甲肾上腺素多于0.05μg/kg/min。
74、在一个实施方式中，低剂量去甲肾上腺素为1.0μg/kg/min或更少。
75、在一个实施方式中，药剂相容性数据公开在igf-1/igfbp-3的药物包装、与其相关的散页印刷品、具有其产品信息的网站等。
76、在一个实施方式中，根据本公开的iv施用与表面活性剂疗法联合使用。表面活性剂，也称为救援表面活性剂(rescue surfactant)，包括贝拉康坦(beractant)。
77、如本文所采用的“是”意指包含。
78、在本说明书的上下文中，“包含”应被解释为“包括”。
79、包括某些特征/元件的本发明实施方式还旨在扩展至由相关元件/特征“组成”或“基本上由其组成”的替代实施方式。
80、在技术上适当的情况下，可以组合本发明的实施方式。
81、技术参考文献诸如专利和申请以引用的方式并入本文。
82、本文具体且明确地叙述的任何实施方式都可以单独或与一个或多个另外的实施方式组合形成免责声明的基础。
83、背景部分可以用作修正的基础。
84、本技术要求2022年5月4日提交的us63/338,221的优先权，其以引用的方式并入本文，尤其是明确并入本文的序列。优先权文档可以用于校正本说明书中的错误。
85、本发明通过仅在实施例中说明的方式进一步描述，实施例参考附图。
1.一种治疗或预防早产婴儿的方法，其通过静脉内施用治疗量的包含igf-1和ibgbp-3的组合物并联合选自包含以下的组中的疗法来进行：咖啡因、芬太尼、氟康唑、庆大霉素、胰岛素、咪达唑仑、吗啡、低剂量去甲肾上腺素、浓度为5mg/ml或更低的万古霉素、肠胃外营养(或相同用途的组合物)及其组合(诸如其2种、3种、4种或更多种的组合)。
2.一种治疗或预防早产婴儿的方法，其通过静脉内施用治疗量的包含igf-1和ibgbp-3的组合物并联合一种或多种另外的疗法联合来进行，其中所述另外的疗法不是共同施用选自以下的疗法：阿米卡星、氨苄青霉素、多巴酚丁胺、多巴胺、呋塞米、美罗培南、高剂量去甲肾上腺素、青霉素g、浓度高于5mg/ml的万古霉素及其组合，诸如其2种、3种、4种或更多种的组合(或相同用途的组合物)。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述联合疗法是共同施用的(例如，是经由同一iv管线递送的)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与咖啡因(例如柠檬酸咖啡因)联合施用。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与芬太尼联合施用。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与氟康唑联合施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与庆大霉素联合施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与胰岛素联合施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与咪达唑仑联合施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与吗啡(例如，硫酸盐)联合施用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与低剂量的去甲肾上腺素联合施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与万古霉素联合施用，其中后者以小于50mg/ml的浓度输注。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中igf-1和ibgbp-3与肠胃外营养(例如，静脉脂肪乳剂，有或没有电解质)联合施用。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法或组合物，其中所述另外的非共同施用的疗法通过不同的iv管线或通过不同的施用途径(诸如，肌肉内施用)来施用。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法或组合物，其中所述另外的非共同施用的疗法被完全省略。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中当开始治疗时，早产婴儿为妊娠后23至34周。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述早产婴儿通过输注，例如连续输注施用igf-1和igfbp3，特别是持续至少1周，例如2至6周，诸如2周、3周、4周、5周或6周。
18.根据权利要求17所述的方法或组合物，其中所述输注在出生后的24小时内开始，例如在出生后的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时和24小时内，特别是在出生后的1小时内开始。
19.根据权利要求1至19中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物包含等摩尔量的igf-1和igfbp-3。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中施用200至500μg/kg/24小时的igf-1和igfbp-3复合物。
