本公开涉及含nlr家族pyrin结构域3(nlrp3)蛋白的抑制剂。本文所描述的抑制剂可用于治疗与调节nlrp3蛋白相关的疾病和病症。特别地，本发明关注抑制nlrp3的化合物和药物组合物、使用所述化合物和药物组合物治疗与nlrp3相关的疾病和病症的方法、以及合成所述化合物和组合物的方法。
背景技术：
1、先天免疫反应由不同类型的称为模式识别受体(prr)的受体介导。prr识别病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(damp)的存在。一旦参与，这些受体就会触发下游炎症性途径的活化，这将有助于解决损伤。然而，在许多情况下，此活化可能不受控制并导致疾病。
2、炎性体代表一类prr，它们为先天免疫反应的关键组分。炎性体的活化会触发级联事件，其释放il-1β、il-18，并促进由gasdermin活化诱导的称为细胞焦亡的炎症性形式的细胞死亡。细胞焦亡是一种独特形式的炎症性细胞死亡，其不仅会导致细胞因子的释放，还会导致其他促进先天和获得性免疫系统二者的更广泛的免疫反应的细胞内组分的释放。因此，炎性体活化是炎症性级联的主要调节。
3、nlrp3是最具特征的炎性体，并且已显示在先天免疫和炎症性反应中至关重要。虽然其他几种nlr复合物诸如nlrc4在非常特殊的情况下被活化，但nlrp3可被很多种刺激活化，并且应被视为细胞内稳态失衡的感测器。因此，其确切发挥功能是必要的。除了在宿主免疫防御中发挥作用外，nlrp3的失调已与许多炎症性病症的发病机制有关。这些包括遗传性疾病，诸如由nlrp3基因中的功能获得突变引起的隐热蛋白相关周期性综合征(caps)，以及许多普遍的神经性和全身性疾病。重要的是，临床前已证明nlrp3过度活化在大量炎症性和退行性疾病中发挥关键作用，所述疾病包括nash、动脉粥样硬化和其他心血管疾病、阿兹海默氏病(alzheimer’s disease)、帕金森氏病(parkinson’s disease)、糖尿病、痛风和许多其他自身炎症性疾病。因此，所述技术领域存在开发用于调节nlrp3活性的小分子以治疗各种疾病和病症的未满足的需求。
技术实现思路
1、在一个方面中，本公开尤其提供式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中：
4、a是5至8元单环杂环烷基，其中所述杂环烷基包含至少一个o环原子；
5、r1是卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
6、r2是卤素或c1-c6烷基；
7、或r1和r2与其所连接的原子一起形成3或4元碳环；
8、r3是-oh、卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
9、x是h、-oh、卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2或c1-c6烷基；且
10、r4是h、c1-c6烷基或-c(o)(c1-c6烷基)；且
11、p是0或1，
12、其中烷基、烷-或碳环的每个实例独立地被0、1、2或3个卤素原子取代，且当r3是cl时，则不为
13、在一些实施方案中，式(i)的化合物不为
14、在一些实施方案中，所述化合物的kpu,u>0.3。
15、在另一个方面中，本公开尤其提供选自表1或表2的合适的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
16、在另一个方面中，本公开尤其提供选自以下的合适的化合物：
17、(r)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
18、5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
19、(r)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
20、(s)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
21、(r)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；和
22、(s)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
23、及其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
24、本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(r)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
25、本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
26、本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(r)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
27、本公开的另一个方面涉及药物组合物(s)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
28、本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(r)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
29、本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含(s)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
30、在一些方面中，本公开提供可通过或通过用于制备如本文所描述的化合物的方法(例如，包含方案1和2中所描述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。
31、在一些方面中，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂或载剂。
32、在一些方面中，本公开提供如本文所描述的中间体，其适用于制备如本文所描述的化合物的方法中(例如，所述中间体选自实施例1-11中所描述的中间体)。
33、在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防有需要的受试者的本文公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
34、在一些方面中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的本文公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
35、在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。
36、在一些方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文公开的疾病或病症。
37、在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药剂中的用途。
38、在一些方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗本文公开的疾病或病症的药剂中的用途。
39、在一些方面中，本公开提供一种治疗或预防选自以下的nlrp3相关疾病或病症的方法：帕金森氏病、阿兹海默氏病、多发性硬化症、难治性癫痫、中风、als、头疼/疼痛和创伤性脑损伤。所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的本文公开的化合物。
40、在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定nlrp3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的nlrp3相关疾病。
41、在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森氏病、阿兹海默氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症。
42、在一些实施方案中，所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
43、在一些实施方案中，所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(hs)或特应性皮炎。
44、在一些实施方案中，所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔氏病(still’s disease)或幼年特发性关节炎。
45、在一些实施方案中，在已确定nlrp3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述nlrp3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
46、在一些实施方案中，所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性寒冷性自身炎症性综合征、穆克尔-韦尔斯(muckle-wells)综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
47、在一些方面中，本公开提供一种制备本公开的化合物的方法。
48、在一些方面中，本公开提供一种制备化合物的方法，其包括本文所描述的一个或多个步骤。
49、除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有如本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本公开的实践或测试中可使用与本文所描述的那些类似或等效的方法和材料，但下文描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用的方式并入。不承认本文引用的参考文献是所要求的发明的先前技术。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例是仅说明性的而不旨在为限制性的。在本文公开的化合物的化学结构与名称之间冲突的情况下，将以化学结构为准。
50、根据以下具体实施方式和权利要求书，本公开的其他特征和优点将变得显而易见。
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中a是包含一个o环原子的5元单环杂环烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中a是包含一个o环原子的6元单环杂环烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中p是1。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中p是1；r1是c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；且r2是c1-c6烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中r3不为卤素。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中r3是c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中r3是cl、甲基、-cf3、-chf2或-ochf2。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中r4是h。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，其中x是h或f。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a)或(i-b)：
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)、(ii-d)、(ii-e)或(ii-f)：
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-a)、(iii-b)或(iii-c)：
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-d)、(iii-e)或(iii-f)：
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv-a)、(iv-b)或(iv-c)：
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv-a1)、(iv-b1)或(iv-c1)：
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(v-a)、(v-b)、(v-c)、(v-a’)、(v-b’)或(v-c’)：
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(vi-a)、(vi-b)、(vi-c)、(vi-d)、(vi-e)、(vi-f)、(vi-g)或(vi-h)：
19.如权利要求1所述的化合物，其具有式：
20.如权利要求1所述的化合物，其是：
21.一种化合物，其具有式：
22.如权利要求1所述的化合物，其具有式：
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不为或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不为：
25.如权利要求1-21、23和24中任一项所述的化合物，其中所述化合物的kpu,u是大于0.3。
26.如权利要求1-21、23或24中任一项所述的化合物，其中所述化合物的kpu,u是大于0.3至约10。
27.一种药物组合物，其包含如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载剂。
28.一种调节nlrp3的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如权利要求27所述的药物组合物。
29.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如权利要求27所述的药物组合物。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药，或如权利要求27所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症。
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药在制造用于治疗或预防疾病或病症的药剂中的用途。
32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记的化合物或前药用于治疗或预防疾病或病症的用途。
33.如权利要求29-32中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是nlrp3相关疾病或病症。
34.如权利要求28-33中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者是人。
35.如权利要求29-34中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或nlrp3相关疾病。
36.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森氏病、阿兹海默氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症。
37.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
38.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(hs)或特应性皮炎。
39.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔氏病或幼年特发性关节炎。
40.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述nlrp3相关疾病是在已确定nlrp3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中。
41.如权利要求40所述的方法、化合物或用途，其中在已确定nlrp3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述nlrp3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
42.如权利要求41所述的方法、化合物或用途，其中所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性寒冷性自身炎症性综合征、穆克尔-韦尔斯综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
