本发明涉及一种含有牛磺脱氧胆酸(taurodeoxycholic acid)或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗肺纤维化的组合物。
背景技术：
1、已知炎症原因是病原体感染引起的病原相关分子模型(pamps，pathogen-associated molecular patterns)和非感染性组织损伤引起的损伤相关的分子模式(damps，damage-associated molecular patterns)，无法调节涉及由此引起的免疫细胞、血管和炎症介质的体内保护性反应或炎症反应会导致炎症性疾病。此外，类固醇、非甾体抗炎药(nsaids，non-steroidal anti-inflammatory drugs)、抗体治疗剂、jak抑制剂等目前被用作炎症性疾病的治疗剂，然而类固醇药物引起全身副作用，因此只能短期使用，而nsaids在临床阶段未表现出足够的功效。此外，抗体治疗剂的反应率较快且可以长期施用，但其存在注射副作用，并且因在体内生成中和抗体而其功效逐渐下降，患者的费用负担高。此外，jak抑制剂具有优异的抗炎作用，但有可能使重症感染加剧，并且在临床试验中证实存在心血管副作用和致癌的风险。顽固性炎症复发率高，需要长期用药治疗。然而，迄今为止研发出的治疗剂并不能满足这种市场需求，因此需要研发一种新的治疗剂。
2、nlrp3炎症小体(inflammasome)的形成是体内炎症反应的核心，其介导由针对微生物感染和细胞损伤的反应而引起的caspase-1激活以及促炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokines)il-1β/il-18分泌，是先天免疫的重要组成部分之一。炎症小体是先天免疫系统的胞质多蛋白寡聚体(cytosolic multiprotein oligomer)，负责激活炎症反应，炎症小体的激活不仅促进经caspase-1的消皮素d(gasdermin-d)裂解，还促进向促炎细胞因子pro-il-1β以及pro-il-18的il-1β和il-18的蛋白质分解、成熟以及分泌。此外，当这些炎症小体的激活调节出现障碍时，会诱发癌症、代谢性疾病、退行性疾病、炎症性疾病等各种疾病。具体而言，nlrp3炎症小体的异常激活与各种炎症性疾病的发生以及症状恶化有关，例如溃疡性结肠炎、痛风、多发性硬化症、关节炎、败血症、炎症性神经系统疾病等。这种nlrp3炎症小体也会由病毒和细菌等病原体的pamp以及钙通量(calcium influx)、线粒体活性氧、细胞外apt等damp刺激等而激活。
3、此外，p2x7受体是由属于p2xn嘌呤受体组的复合物组成的离子通道受体，其作用在于雌激p2x7时促进钾离子释放到细胞外以及钙离子和钠离子快速移动到细胞内。在因体内外炎症因子发生而引起的患病状态下，细胞外atp浓度大幅增加，由此激活p2x7受体，而其引发钾离子的释放(其促进nlrp3炎症小体)以及细胞内离子失衡。此外，通过nlrp3炎症小体的激活以及由此导致的pro-il-1β/pro-il-18的激活，会进行细胞死亡并加剧周围组织炎症反应。如上所述，p2x7受体在炎症反应的进展中发挥重要作用，其在各种免疫细胞、表皮细胞或神经细胞等中广泛表达，并且p2x7受体信号传递均使nlrp3激活的经典和非经典途径激活，因此可以说atp-p2x7相互作用在nlrp3炎症小体激活中非常重要。例如，坏死细胞释放的高浓度atp充当促炎性damps，由此与p2x7受体结合并激活nlrp3炎症小体。
4、过去已多次尝试研发出针对作为炎症反应主要调节因子的nlrp3炎症小体的新药。近年来，随着发现炎症小体通过由pro-caspase、消皮素d、asc、nlr蛋白、aim2、if116、pyrin等组成的经典和非经典途径而激活，以及在该过程中若发生炎症小体的调节障碍，则会诱发各种疾病，自2010年起，针对涉及炎症小体相关信号的蛋白质的药物研发开始活跃。已研发的代表性炎症小体调节剂包括p2x7受体拮抗剂、nlrp3抑制剂和caspase-1抑制剂。具体而言，辉瑞、阿斯利康、杨森等跨国制药公司曾将类风湿关节炎、克罗恩病、抑郁症等作为适应症来进行研发，但大多因在临床试验中缺乏疗效而被中断。caspase-1抑制剂因在临床中未达到目标疗效以及安全性问题，于2020年被中断，因此尚且不存在全球性研发渠道。nlrp3抑制剂正由olatec、imflazome、ifm therapetics、nodthera、ac immune等风投公司将骨关节炎、收缩性心力衰竭、帕金森病、炎症性肠胃病、阿尔茨海默病等作为适应症来进行研发。如上所述，这种炎症小体调节新药大多在临床试验中遭受失败，已知原因在于仅凭其靶向的新药靶点无法有效抑制使nlrp3炎症小体激活的促炎性途径的多样性。即，目前已知的炎症小体调节新药，如p2x7受体拮抗剂、nlrp3抑制剂、caspase-1抑制剂等选择性抑制由il-1β、il-18等炎症活性引发的炎症性细胞因子，但其无法抑制作为在炎症起始阶段引起的炎症性细胞因子的tnf-α。这是仅选择性靶向nlrp3或p2x7的新药所具有的基本局限性，可以说仅凭选择性阻断炎症激活阶段的药理机制无法抑制通过各种旁路途径的炎症反应。即，多数临床报告表明，作为代偿性旁路途径的替代激活，针对当前炎症小体调节新药的患者的药物反应率和抗炎症效果不尽如人意。
5、此外，已发现由于nlrp3和p2x7固有的遗传冗余和多态性，目前的炎症小体调节新药在实际临床中并未产生所期望的药物反应率。具体而言，已知其存在于具有与nlpr3炎症小体相同的蛋白结构域的类似的nlrp炎症小体组中，因此其导致炎症小体的调节新药出现脱靶(off-target)的副作用。p2x7蛋白和nlrp3蛋白中已鉴定出数百至数千个单核苷酸多态性(snp，single nucleotide polymorphism单核苷酸多态性)，由于个体遗传多样性高，往往导致药物反应率和有效性方面较大的个体差异，因此可以说针对其的新药成为不存在个体差异且具有广泛药效的治疗剂的可能性低。如上所述，迄今为止研发出的炎症小体靶向新药、p2x7受体拮抗剂、nlrp3抑制剂和caspase-1抑制剂在实现期望的临床功效方面具有诸多局限性。
6、此外，为克服现有炎症小体靶向新药的缺点，近年来针对调节炎症小体上游信号的gpcr19的治疗剂正在研发当中。具体而言，代表性的例子为tudca、int-747(obeticholicacid，oca)以及int-777(s-emca)，目前tudca针对2型糖尿病、溃疡性结肠炎和卢伽雷氏病等疾病进行临床试验，int-747针对胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等疾病进行临床试验。这些均为胆汁酸衍生物，目前其作为gpcr19的激动剂而处于研究当中。特别是，gpcr19主要在免疫细胞中特异性高表达，并且由于其选择性诱导免疫细胞介导的抗炎作用，因此影响正常细胞的非特异性副作用低。考虑到有报告指出由于现有抗炎药物，如类固醇、jak抑制剂的药物靶点分布在炎症部位之外的全身各处，除了针对靶点的药理作用之外，还诱导广泛的全身作用，由此引起全身代谢副作用、感染风险增加以及高度致癌的副作用，因此可以认为gpcr19靶向新药在安全性方面具有很大的优点。
7、就迄今为止研发出的gpcr19靶向治疗剂而言，尚无新药在临床试验中被证实具有功效。以最早研发的gpcr19靶向治疗剂为例，其曾因抗炎效果不高而在针对炎症性疾病的3期临床试验中遭受失败。事实上，早期的gpcr19靶向治疗剂是在未准确考虑gpcr19的抗炎机制的情况下利用人为高表达gpcr19的细胞株来衍生的新药，其是在未准确反映体内通过gpcr19的炎症起始阶段和激活阶段的系统研发出的新药，而这种研发环境导致了临床失败案例。因此，目前仍需要研发出一种具有广泛抗炎效果的新药，其可通过gpcr19靶向治疗来均阻断炎症的起始和激活。
8、此外，近年来作为gpcr19调节剂而最新研究的化合物有胆汁酸。胆汁酸是具有疏水性和亲水性区域的两亲性分子。胆汁酸的生成过程为，将胆固醇作为前体，由肝脏中的细胞色素p450(cytochrom p450)酶产生胆酸和鹅去氧胆酸形式的初级胆汁酸，通过肝细胞与牛磺酸、甘氨酸结合而具有更高的亲水性并移动到肠道，然后因肠道内的微生物转化为次级胆汁酸的形式。次级胆汁酸通过肝肠循环被重新吸收到肝脏，并通过血管移动到各个组织后发挥各种生理功能。具体而言，其作用为通过两亲性特性消化脂肪、通过酸性抑制肠道内有害微生物的过度增殖、在肠道循环过程中排出胆固醇等。此外，已知其通过作为细胞核受体的法尼醇x受体(farnesoid x receptor，fxr)以及作为细胞膜g蛋白偶联受体(gprotein-coupled receptor)的g蛋白偶联胆汁酸受体1(g protein-coupled bile acidreceptor1，gpbar1，gpcr19)等的受体传递信号。具体而言，与法尼醇x受体结合的胆汁酸通过抑制糖异生(gluconeogenesis)基因和脂质合成(lipogenesis)基因来抑制肝脏中的糖异生和脂质合成，与g蛋白偶联胆汁酸受体1的结合起到促进体内新陈代谢、促进胰岛素分泌、抑制细胞因子分泌等的作用。特别是，与g蛋白偶联胆汁酸受体1的结合抑制炎症反应，因此将胆汁酸作为治疗剂来针对炎症以及与自身免疫疾病相关的皮肤、神经、胃、肠、肝脏、关节等疾病的治疗研究非常活跃。
9、纤维化可以定义为细胞外基质，特别是原纤维(fibrillar)胶原的异常或过度积累，是指改变各种组织的结构和功能的损伤或由炎症引起的胶原基质的异常积累。炎症在肺部中成为纤维化发展的核心，并且肺纤维化中大量存在肥大细胞等炎症细胞。
10、肺纤维化是一种引起肺泡和肺间质组织肿胀并留下疤痕的慢性疾病，这种疤痕组织取代健康组织，从而引起炎症，而慢性炎症可以被认为是纤维化的前兆。这种肺组织损伤使肺部变得僵硬，由此使个体难以自行呼吸。
11、其中，特发性肺纤维化(ipf，idiopathic pulmonary fibrosis)被定义为是一种慢性、进行性、原因不明且不可逆的纤维性间质性肺炎的特殊形式，其主要发生于老年人。在美国，有10万人患有特发性肺纤维化，并且诊断后几年内死亡的风险高且预后较差。治疗选择仅限于阻止疾病进展和补充氧气，以改善症状和器官功能。ipf的临床过程通常包括导致住院治疗的急性加重。
12、对于特发性肺纤维化患者，通常使用吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)等具有抗纤维化作用的药物。这些药物的药理机制具体为，吡非尼酮通过抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成而发挥抗纤维化作用，尼达尼布是一种靶向成纤维生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor)，其主要的靶受体为血小板源性生长因子受体(pdgfrα、β)、成纤维细胞生长因子受体(fgfr1、2、3)、血管内皮生长因子受体(vegfr1、2、3)，其具有通过与靶受体竞争性结合而阻断细胞内神经传递过程的病理机制。这些药物已被证实具有有效延缓疾病进展的效果，但并不能从源头治愈疾病，以吡非尼酮为例，超过10％的使用者出现消化系统(消化不良、食欲不振、恶心、腹泻等)、疲劳、头痛、皮疹等副作用，1％至10％的使用者出现中枢神经系统(失眠、头晕、嗜睡等)、皮肤(光敏感、瘙痒等)、消化系统(味觉异常、腹痛、腹胀等)、体重减轻、肝功能上升、胸痛、关节痛、无力等副作用，低于1％的使用者出现血管性水肿、粒细胞缺乏症的副作用；以尼达尼布为例，超过10％的使用者出现胃肠道异常(腹泻、呕吐、恶心、腹痛)、肝胆异常(肝酶升高、丙氨酸转氨酶(alt)升高)、代谢和营养异常、食欲下降，1％至10％的使用者出现肝胆异常(药物性肝损伤、天冬氨酸转氨酶(ast)升高、碱性磷酸酶(alkp)升高、γ-谷氨酰转移酶(ggt)升高)、血管异常(高血压、出血)、代谢和营养异常(体重减轻)、神经质系统异常(头痛)，低于于1％的使用者出现胃肠系统异常(胰腺炎)、肝胆异常(高胆红素血症)、血液和淋巴系统异常(血小板减少)、皮肤和皮下组织异常(脱发)等副作用。此外，目前研发的作为特发性肺纤维化治疗剂的药物有pentraxin-2、ctgf(connective tissue growth factor)抑制剂、autotaxin抑制剂、pi3 kinase/mtor抑制剂、galectin-3抑制剂等，并且许多临床研究正在进行当中，然而尚不存在能够为完全治愈这种疾病的药物，疾病进展到一定程度的患者有可能需要进行肺移植。因此，迫切需要研发一种能够对这种特发性肺纤维化表现出治疗效果的治疗剂。
13、此外，以包括这种现有技术在内的传统的用于治疗特发性肺纤维化的药物组合物为例，其提供部分治疗效果或者因提供的效果不足而并不显着，因而无法提供能够延迟肺纤维化发病或进展或者进行治疗的根本性效果。
14、此外，以包括现有技术在内的传统的用于治疗特发性肺纤维化的药物组合物为例，基于化学成分的配方的生物相容性低、副作用发生率高、并且在基于生产率的批量生产和质量控制方面遇到困难。
15、因此，本发明人致力于研发一种对肺纤维化表现出优异的治疗效果且副作用少的治疗剂，最终在施用牛磺脱氧胆酸的药学上可接受的盐的特发性肺纤维化动物模型中发现肺纤维化以及纤维化相关因子表达减少，由此证实可将所述牛磺脱氧胆酸的药学上可接受的盐用作预防或治疗肺纤维化的组合物的有效成分，由此完成了本技术。
16、[现有技术文献]
17、[专利文献]
18、wo 2019-139956(2019.07.18)
19、wo 2015-189401(2015.12.17)
20、wo 2017-152048(2017.09.08)
21、wo 2019-126089(2019.06.27)
22、[非专利文献]
23、won-il choi，current and future treatment for idiopathic pulmonaryfibrosis，j korean med assoc.2021；64(4):256-263
技术实现思路
1、技术问题
2、本发明的目的在于提供一种用于预防、治疗或改善肺纤维化的组合物，其效果优异且副作用低，并且含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
3、技术方案
4、为实现上述目的，本发明提供一种用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
5、此外，本发明提供一种用于预防或改善肺纤维化的保健功能食品组合物，其含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
6、此外，本发明提供一种用于预防或改善肺纤维化的食品组合物，其含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7、此外，本发明提供一种肺纤维化的预防或治疗方法，其包括将牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐施用于个体。
8、此外，本发明提供一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物中的用途。
9、此外，本发明提供一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在用于预防或改善肺纤维化的保健功能食品组合物中的用途。
10、此外，本发明提供一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在用于制备预防或治疗肺纤维化的药物组合物中的用途。
11、此外，本发明提供一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在用于制备预防或改善肺纤维化的保健功能食品组合物中的用途。
12、发明效果
13、本发明人向通过博来霉素诱导的特发性肺纤维化动物模型以及通过tgf-β诱导的肺纤维化细胞模型中施用了牛磺脱氧胆酸的药学上可接受的盐，结果证实肺纤维化以及肺纤维化相关因子表达下降，因此所述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可用作用于预防或治疗肺纤维化的组合物的有效成分。
1.一种用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其中，所述牛磺脱氧胆酸是由以下[化学式2]表示的化合物：
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其中，
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其中，
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其中，
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其中，
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，其进一步包括：
8.一种用于预防或改善肺纤维化的保健功能食品组合物，其含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
9.一种用于预防或改善肺纤维化的食品组合物，其含有牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.一种肺纤维化预防或治疗方法，其包括：
11.一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在用作用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物中的用途。
12.一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在用作用于预防或改善肺纤维化的保健功能食品组合物中的用途。
