背景技术：
1、gaba受体对神经递质γ-氨基丁酸(gaba)(其是脊椎动物中枢神经系统的主要抑制性化合物)有响应。gabaa受体存在于所有具有神经系统的生物体中。因此，gabaa受体的调节可用于治疗性地处理中枢神经系统的疾病或病症。3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪(化合物1)是一种gabaa受体调节剂，但其在小鼠体内的生物利用度有限，且半衰期短。因此，仍需要gabaa受体调节剂治疗剂，包括化合物1的改进形式。
技术实现思路
1、本文描述了3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的盐及其用途，以及包含3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪或其盐的颗粒及其用途。
2、化合物1在下方显示为游离碱(其中d是氘)。
3、
4、
5、3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基
6、-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪
1.一种化合物，其是3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的富马酸盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的半富马酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其是无水物、半水合物、一水合物或二水合物。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其是溶剂化物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其是固体形式。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有x射线粉末衍射谱图，其包括在约9.05±0.2°处的基于cukα1辐射的2θ信号，或在约处的基于d间距的2θ信号。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有x射线粉末衍射谱图，其包括在约9.05±0.2°、约15.46±0.2°、约22.55±0.2°和约24.61±0.2°处的基于cukα1辐射的2θ信号，或在约约约和约处的基于d间距的2θ信号。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有基本上如图5所示的x射线粉末衍射谱图。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有差示扫描量热法热图，其包括在约199.6±3.0(例如，±0.5)℃处的吸热信号。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有基本上如图7所示的差示扫描量热法热图。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有基本上如图7所示的热重分析。
13.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有x射线粉末衍射谱图，其包括在约7.70±0.2°或约21.80±0.2°处的基于cukα1辐射的2θ信号，或在约或约处的基于d间距的2θ信号。
14.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有x射线粉末衍射谱图，其包括在约7.70±0.2°、约21.80±0.2°、约25.44±0.2°和约28.75±0.2°处的基于cukα1辐射的2θ信号，或在约约约和约处的基于d间距的2θ信号。
15.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有基本上如图4所示的x射线粉末衍射谱图。
16.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有差示扫描量热法热图，其包括在约62.1±3.0(例如，±0.5)℃、约195.2±3.0(例如，±0.5)℃或这两者处的吸热信号。
17.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有基本上如图6所示的差示扫描量热法热图。
18.根据权利要求6所述的化合物，其中所述固体形式具有基本上如图6所示的热重分析。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其基本上是纯化的。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其是晶体。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其通过包括从包含3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪、富马酸和含丙酮或乙腈的溶剂的溶液中沉淀所述化合物的方法制备，所述方法任选地包括干燥所述沉淀的化合物。
22.一种组合物，其包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的组合物，其是进一步包含药学上可接受的载体的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物在所述组合物中以至少约90重量％的量存在。
25.根据权利要求22所述的组合物，其是基本上由所述化合物组成的药物组合物。
26.一种颗粒，其包含3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求22-25中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含以下一种或多种：
27.根据权利要求26所述的颗粒，其中按所述颗粒的质量计，所述化合物占约或至少约75、80、85、90、95或100％。
28.根据权利要求26或27所述的颗粒，其包含颗粒表面，其中所述颗粒表面包含在所述颗粒表面的至少一部分上的涂层。
29.根据权利要求26或27所述的颗粒，其中所述颗粒被包封在涂层内。
30.根据权利要求28或29所述的颗粒，其中按涂层颗粒的质量计，所述涂层占25％或更少。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包含约0.2-20μm(例如，约1-10μm，例如，约2-6μm，例如，约4μm)的直径。
32.根据权利要求26-31中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒是固体颗粒。
33.一种组合物，其包含根据权利要求26-32中任一项所述的颗粒。
34.一种组合物，其包含多个根据权利要求26-32中任一项所述的颗粒。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述多个颗粒包含以下一种或多种：
36.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及根据权利要求26-32中任一项所述的颗粒或根据权利要求33-35中任一项所述的组合物。
37.一种口服剂型，其包含根据权利要求26-32中任一项所述的颗粒、根据权利要求33-35中任一项所述的组合物或根据权利要求36所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含作为粉末或作为压缩粉末的多个所述颗粒。
39.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、根据权利要求22-25中任一项所述的组合物、根据权利要求26-32中任一项所述的颗粒、根据权利要求33-35中任一项所述的组合物、根据权利要求36所述的药物组合物或根据权利要求37或38所述的口服剂型，其容纳在至少一个容器中。
40.一种在有需要的受试者中治疗gabaa受体相关疾病或中枢神经系统的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-39中任一项所述的化合物、颗粒、组合物、药物组合物或口服剂型。
41.一种化合物，其是3-(2,5-二氟苯基)-7-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-6-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基]-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪的硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、丙二酸盐或马来酸盐。
42.一种方法，其包括向受试者施用根据权利要求1-39中任一项所述的化合物、颗粒、组合物、药物组合物或口服剂型或者根据权利要求41所述的化合物。
