背景技术：
1、靶向免疫逃避机制的癌症免疫疗法方案(包括检查点阻断(例如pd-1/pd-l1和ctla-4阻断抗体))已被证实可有效治疗多种癌症，从而显著改善难以用常规疗法治疗的一些群体的结果。然而，不完全临床反应和固有或后天抗性的发展会继续限制可能受益于检查点阻断的患者群体。
2、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(ptpn2)也称为t细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(tc-ptp)，其为磷酸-酪氨酸特异性磷酸酶的1类子家族的细胞内成员，所述磷酸-酪氨酸特异性磷酸酶通过将磷酸基团从酪氨酸底物中移除来控制多个细胞调节过程。ptpn2普遍地表达，但在造血细胞和胎盘细胞中表达最高。在人类中，通过两个剪接变体的存在而在转录后控制ptpn2表达，所述两个剪接变体为：45kda形式，其在剪接接合处的c端上游处含有核定位信号；和48kda典型形式，其具有c端er滞留基序。45kda异形体可以在某些细胞应激条件下被动地输注至细胞溶胶中。这两种异形体共有n端磷酸-酪氨酸磷酸酶催化结构域。ptpn2负调节非受体酪氨酸激酶(例如jak1、jak3)、受体酪氨酸激酶(例如insr、egfr、csf1r、pdgfr)、转录因子(例如stat1、stat3、stat5a/b)和src家族激酶(例如fyn、lck)的信号传导。作为jak-stat路径的关键负调节剂，ptpn2的作用是通过细胞因子受体(包括ifnγ)直接调节信号传导。ptpn2催化结构域与ptpn1(也称为ptp1b)共有74％序列同源性，且共有类似的酶促动力学。来自在小鼠b16f10可移植肿瘤模型中使用crispr/cas9基因组编辑进行的体内功能丧失基因筛选的数据显示，肿瘤细胞中ptpn2基因的缺失改善了对gm-csf分泌疫苗(gvax)加pd-1检查点阻断的免疫疗法方案的响应。ptpn2的丧失通过增强ifnγ介导的对抗原呈递和生长抑制的作用而使肿瘤对免疫疗法敏感。相同筛选也揭示了已知涉及免疫逃避的基因(包括pd-l1和cd47)也在免疫疗法选择性压力下耗尽，而涉及ifnγ信号传导路径的基因(包括ifngr、jak1和stat1)则富集。这些观察表明了增强ifnγ感测和信号传导的治疗策略在增强癌症免疫疗法方案的功效中的推定作用。
3、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型(ptpn1)也称为蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp1b)，其已被证明在胰岛素和瘦素信号传导中起关键作用并且是用于下调胰岛素和瘦素受体信号传导路径两者的主要机制。缺乏ptp1b的动物具有改善的葡萄糖调节和脂质谱且当以高脂饮食处理时对体重增加具有抗性。因此，预期ptp1b抑制剂可用于治疗2型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。
技术实现思路
1、本文公开了一种式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
2、
3、其中：
4、每个r1独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r1a取代；
5、或同一原子上的两个r1一起形成氧代；
6、每个r1a独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
7、或同一原子上的两个r1a一起形成氧代；
8、m为0-6；
9、r3为氢、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r3a取代；
10、每个r3a独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
11、或同一原子上的两个r3a一起形成氧代；
12、p为1-3；
13、x为crx或n；
14、rx为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
15、y为cry或n；
16、ry为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
17、z为crz或n；
18、rz为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
19、w为crw或n；
20、rw为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
21、每个ra独立地为c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
22、每个rb独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
23、每个rc和rd独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
24、或rc和rd与其所连接的原子一起形成任选地被一个或多个r取代的杂环烷基；并且
25、每个r独立地为氘、卤素、-cn、-oh、-oc1-c3烷基、-s(＝o)c1-c3烷基、-s(＝o)2c1-c3烷基、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhc1-c3烷基、-s(＝o)2n(c1-c3烷基)2、-nh2、-nhc1-c3烷基、-n(c1-c3烷基)2、-nhc(＝o)oc1-c3烷基、-c(＝o)c1-c3烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c3烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-c3烷基)2、-c(＝o)nhc1-c3烷基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3氘代烷基、c1-c3羟基烷基、c1-c3氨基烷基、c1-c2杂烷基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
26、或同一原子上的两个r一起形成氧代。
27、本文公开了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
28、
29、其中：
30、u为-c(r2)2-、-o-或-nr3-；
31、每个r1独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r1a取代；
32、或同一原子上的两个r1一起形成氧代；
33、每个r1a独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
34、或同一原子上的两个r1a一起形成氧代；
35、n为1-6；
36、每个r2独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
37、r3为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
38、p为1-3；
39、x为crx或n；
40、rx为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
41、y为cry或n；
42、ry为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
43、z为crz或n；
44、rz为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
45、w为crw或n；
46、rw为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
47、每个ra独立地为c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
48、每个rb独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
49、每个rc和rd独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r取代；
50、或rc和rd与其所连接的原子一起形成任选地被一个或多个r取代的杂环烷基；并且
51、每个r独立地为氘、卤素、-cn、-oh、-oc1-c6烷基、-s(＝o)c1-c6烷基、-s(＝o)2c1-c6烷基、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhc1-c6烷基、-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2、-nh2、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(＝o)oc1-c6烷基、-c(＝o)c1-c6烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)oc1-c6烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)nhc1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；
52、或同一原子上的两个r一起形成氧代；
53、条件是化合物不为
54、本文还公开了一种药物组合物，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
55、本文还公开了一种治疗有需要的对象中的癌症的方法，该方法包括向对象施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
56、本文还公开了一种治疗有需要的对象中的癌症的方法，该方法包括向对象施用本文所公开的药物组合物。
57、在一些实施方案中，该方法进一步包括施用附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂为免疫治疗剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体或抗ctla-4抗体。
58、本文还公开了一种治疗有需要的对象中的2型糖尿病的方法，该方法包括向对象施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
59、本文还公开了一种治疗有需要的对象中的2型糖尿病的方法，该方法包括向对象施用本文所公开的药物组合物。
60、本文还公开了一种治疗和/或控制有需要的对象中的肥胖症的方法，该方法包括向对象施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
61、本文还公开了一种治疗和/或控制有需要的对象中的肥胖症的方法，该方法包括向对象施用本文所公开的药物组合物。
62、本文还公开了一种治疗有需要的对象中的代谢疾病的方法，该方法包括向对象施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
63、本文还公开了一种治疗有需要的对象中的代谢疾病的方法，该方法包括向对象施用本文所公开的药物组合物。
64、援引并入
65、本说明书中所提及的所有公开、专利和专利申请均通过引用而并入本文中，其程度如同具体地和单独地指出通过引用而并入每个单独的公开、专利或专利申请。
1.一种式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
2.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中u为-c(r2)2-。
4.如权利要求2或3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r2独立地为氘、卤素、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r2独立地为卤素或c1-c6烷基。
6.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中u为-o-。
7.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中u为-nr3-。
8.如权利要求1、2或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为氢或c1-c6烷基。
9.如权利要求1、2或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r3a取代。
10.如权利要求1、2或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为氢。
11.如权利要求1、2或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为c1-c6烷基。
12.如权利要求1、2或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r3a取代。
13.如权利要求1、2或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中r3为c1-c6烷基(芳基)。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中x为crx。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中rx为氢、氘、卤素或c1-c6烷基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中rx为卤素。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中y为cry。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中ry为氢、氘、卤素、-oh、-ora或nrcrd。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中ry为-oh。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中z为crz。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中rz为氢。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中w为n。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r1a取代。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个r1a取代；或同一原子上的两个r1一起形成氧代。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为氘、卤素、-ora、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；其中每个烷基独立地且任选地被一个或多个r1a取代；或同一原子上的两个r1一起形成氧代。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为-ora、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；其中每个烷基独立地且任选地被一个或多个r1a取代；或同一原子上的两个r1一起形成氧代。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为-ora、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；其中每个烷基独立地且任选地被一个或多个r1a取代。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为-nrcrd或任选地被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基；或同一原子上的两个r1一起形成氧代。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为-nrcrd或任选地被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为-nrcrd；或同一原子上的两个r1一起形成氧代。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为-nrcrd。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个r1独立地为任选地被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基；或同一原子上的两个r1一起形成氧代。
34.如权利要求2-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n为1或2。
35.如权利要求2-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n为1。
36.如权利要求1或3-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为0或1。
37.如权利要求1或3-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为0。
38.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
39.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，所述化合物选自：
40.一种药物组合物，其包含如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
41.一种治疗有需要的对象中的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
42.一种治疗有需要的对象中的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用如权利要求40所述的药物组合物。
43.如权利要求41或42所述的方法，进一步包括施用附加治疗剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述附加治疗剂为免疫治疗剂。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述免疫治疗剂为抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体或抗ctla-4抗体。
46.一种治疗有需要的对象中的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
47.一种治疗有需要的对象中的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述对象施用如权利要求40所述的药物组合物。
48.一种治疗和/或控制有需要的对象中的肥胖症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
49.一种治疗和/或控制有需要的对象中的肥胖症的方法，所述方法包括向所述对象施用如权利要求40所述的药物组合物。
50.一种治疗有需要的对象中的代谢疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
51.一种治疗有需要的对象中的代谢疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用如权利要求40所述的药物组合物。
