背景技术：
1、许多免疫抑制通路在肿瘤微环境中是活性的，其使得肿瘤细胞能够逃避细胞毒性t细胞的消除，并且可以减少患者对使用抗检查点抗体的免疫疗法的临床反应。抗pd-1抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)以及抗pd-l1抗体德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和阿特珠单抗(atezolizumab)被批准用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。然而，仅20-30％的患者对检查点阻断有反应，并且此类治疗的副作用是显著的(sukari等人,2016)。因此，正在积极研究增强肿瘤微环境的细胞毒性潜力的其他方法。这包括可用作单一疗法或更可能与检查点抑制剂和细胞毒性剂组合使用以增强其功效的药剂。
2、一种引起注意的方法是干扰肿瘤微环境中腺苷的产生和/或作用(vijayan等人,2017)。腺苷具有免疫抑制特性并且以高浓度存在于肿瘤微环境中。最近的研究估计，与正常组织中<1μm相比，腺苷在人肿瘤中的浓度约为10μm(houthuys等人,2017)。腺苷在细胞内和细胞外位点通过涉及两种不同底物的两种不同通路形成。细胞内腺苷衍生自amp和s-腺苷高半胱氨酸，而在代谢性应激期间观察到的高细胞外腺苷浓度与前体腺嘌呤核苷酸(atp、adp和amp)通过cd39和cd73的协同作用的释放和降解相关(vijayan等人,2017)。
3、cd39和cd73在肿瘤微环境中响应于缺氧而被上调。cd73代表用于腺苷拮抗剂的推定的患者分层方法，因为其在肿瘤细胞上的表达也与许多不同癌症类型中的不良总体预后相关，表明腺苷产生促成肿瘤微环境的不期望的免疫抑制表型(gao等人,2014；loi等人,2013；)。肿瘤浸润免疫细胞的cd73表达在促进肿瘤免疫抑制中也是重要的，因为cd73阴性treg细胞不能抑制效应t细胞功能(deaglio等人,2007；reinhardt等人,2017)。此外，对抗pd1治疗有抗性的患者具有升高水平的cd73(reinhardt等人,2017)。
4、腺苷经由占据p1嘌呤受体亚型的细胞表面上的特异性gpcr来调控细胞功能。p1受体家族进一步细分为a1、a2a、a2b和a3。
5、a2受体分别基于对腺苷的高亲和力和低亲和力被细分为a2a和a2b。a2a由淋巴细胞表达，并且a2a的活化导致细胞因子产生和其他效应功能的抑制。在同系小鼠模型中通过a2a的遗传切除抑制肿瘤生长，并且已经证明这种作用是由于增强的淋巴细胞活化和细胞毒作用(ohta等人,2006；waickman等人,2012；beavis等人,2013；mittal等人,2014；cekic等人,2014)。a2a-/-小鼠显示对抑制检查点通路(例如，pd-1)的反应增加，无肿瘤存活和总体存活均改善。腺苷介导的a2a活化也限制了抗ctla4治疗的功效(iannone等人,2014)。
6、通过a2a的药理学阻断来模拟小鼠模型中a2a遗传缺陷的影响。已显示a2a拮抗剂增强细胞毒性cd8+t细胞并增强nk细胞防止表达cd73的肿瘤转移的能力(beavis等人,2013)。重要的是，a2a拮抗剂增强了抗pd1抗体的功效(beavis等人,2015)。
7、这些发现促进了用于在肿瘤免疫疗法中使用的选择性a2a拮抗剂的开发，并且正在用cpi-444进行临床试验，第一个在癌中评价的选择性a2a拮抗剂用作单一治疗并且与抗pdl1抗体阿特珠单抗组合使用。初步数据指示该化合物良好耐受，并且显示出减小肿瘤大小和增强cd8+t向肿瘤组织中的浸润的早期迹象。
8、腺苷a2b受体还通过调节肿瘤微环境在癌症进展中起关键作用。a2b由髓源细胞表达，并且在肿瘤微环境中发现的高浓度腺苷可以改变肿瘤相关巨噬细胞、髓源抑制细胞和树突细胞的行为。a2b的活化导致免疫抑制性m2巨噬细胞的极化(csoka等人,2012)、髓样来源的抑制性细胞的形成(rhyzov等人,2011)并且促进树突细胞的免疫抑制性和促血管生成表型(novitskiy等人,2008；wilson等人,2009)。阻断a2b已经显示在许多小鼠癌症模型中减小肿瘤大小(cekic等人,2012；sorrentino等人,2015；iannone等人,2013)，这是与减少的mdsc浸润和vegf产生相关的作用(sorrentino等人,2015；iannone等人,2013)。
9、因此，双重抑制a2a和a2b是减少肿瘤微环境中的免疫抑制以抑制生长的有吸引力的方法。
技术实现思路
1、根据本发明的第一方面，提供了一种如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2、根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
3、根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内拮抗腺苷a2a受体或a2a和a2b受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
4、根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内选择性拮抗腺苷a2a受体或a2a和a2b受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
5、根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文所定义的药物组合物接触。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
6、根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要此类治疗的患者的与腺苷a2a和/或a2b受体活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文所定义的药物组合物。
7、根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要此类治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文所定义的药物组合物。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
8、根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文所定义的药物组合物。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
9、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物，其用于在疗法中使用。
10、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文所定义的药物组合物，其用于在治疗增殖性病状中使用。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
11、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物，其用于在治疗癌症中使用。在一个特定的实施方案中，癌症是人类癌症。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
12、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用作腺苷a2a和/或a2b拮抗剂。在一个实施方案中，本发明的化合物是选择性腺苷a2a和a2b拮抗剂。
13、根据本发明的另一方面，提供了一种如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于在治疗其中涉及腺苷a2a和/或a2b的疾病或病症中使用。
14、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性病状的药物中的用途。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
15、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。合适地，癌症是人类癌症。合适地，化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如，检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
16、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用作腺苷a2a和/或a2b拮抗剂的药物中的用途。
17、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗其中涉及腺苷a2a的疾病或病症的药物中的用途。
18、根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。
19、根据本发明的另一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其可通过制备如本文所定义的化合物的方法获得，或通过制备如本文所定义的化合物的方法获得，或通过制备如本文所定义的化合物的方法直接获得。
20、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的新中间体，其适用于在本文所述的合成方法中的任一种中使用。
21、关于本发明的一个方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)也可以是关于本发明的任何其他方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)。
1.一种具有以下所示的结构式i的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自：
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是：
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在的话，每个r2独立地选自(1-2c)烷基、5元杂芳基、卤代基、
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在的话，每个r2独立地选自甲基、乙基或甲氧基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自氢或(1-3c)烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5被连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成杂环环，所述杂环环任选地在任何可用的碳原子上被一个或多个r10c取代基基团取代，
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5被连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成杂环环，所述杂环环任选地在任何可用的碳原子上被一个或多个r10c取代基基团取代，
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5被连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成杂环环，所述杂环环任选地在任何可用的碳原子上被一个或多个r10c取代基基团取代，r10c选自氧代基、卤代基、氰基或下式的基团：
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5被连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成选自以下选项中任一项的杂环环：
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5被连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成选自以下选项中任一项的杂环环：
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4和r5被连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成以下结构的杂环环：
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6选自氢、卤代基或甲基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是氢。
16.一种式ia、ib、ic、id、ie或if的化合物：
17.一种选自以下中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐：
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物，其用于在以下项中使用：
21.一种治疗需要此类治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物。
22.一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物。
23.一种治疗需要此类治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括与一种或多种另外的抗癌剂组合施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种另外的抗癌剂选自：
