背景技术：
1、iii型受体酪氨酸激酶kit和pdgfra中的功能获得型突变存在于许多癌症和骨髓增生性疾病中。例如，胃肠道间质瘤(gist)由kit(～80％)和pdgfra(～5-10％)中的活化突变驱动。kit中的突变驱动>90％的全身性肥大细胞增多症(sm)和肥大细胞白血病(mcl)病例，以及少量但显著百分比的急性骨髓性白血病(aml)、生殖细胞肿瘤和黑色素瘤。在诸如嗜酸性粒细胞增多性白血病和胶质母细胞瘤的癌症中也观察到pdgfra突变或基因重排。kit和/或pdgfra基因扩增在神经胶质瘤和肺癌中也可能具有致癌性。
2、kit和pdgfra中的大多数初级和次级抗性突变位于存在于细胞内激酶结构域中的开关区内。kit和pdgfra基于以下观察结果而命名为“双开关激酶”：其各自并入a)细胞内近膜结构域(jmd)内的自抑制开关和b)激酶结构域内的主活化环(al)开关。多项研究表明，此双开关机制通过控制激酶构象来调控kit和pdgfra细胞激酶活性。事实上，一个或多个氨基酸的磷酸化会触发构象变化，导致激酶自非活性(或“关闭”)状态活化为活性(或“开启”)状态。破坏这些开关控制机构中的一者或多者可导致激酶异常地采用活性i型构象。在大约70％的gist患者中，初级活化突变发现于编码jmd抑制开关的kit外显子11中，导致抑制开关的功能丧失，使构象平衡向活性i型形式转变。gist中的一小部分初级活化突变和几乎所有次级抗性突变为位于分别在kit的外显子17和18以及pdgfra的外显子18上发现的主al开关中的突变，或位于kit的外显子13和14以及pdgfra的外显子14和15上与atp结合袋相邻的开关袋区的突变。这些功能获得型突变同样稳定活性i型构象。具体而言，kit的d816开关残基(外显子17)和pdgfra的类似d842残基(外显子18)对于al开关驻留于ii型关闭状态至关重要。这些天冬氨酸残基突变为缬氨酸(kit d816v和pdgfra d842v突变体)引起蛋白质构象变化，导致激酶自非活性状态(ii型构象)转变为活性状态(i型构象)。由肥大细胞增殖引起的疾病，诸如全身性肥大细胞增多症(sm)和套细胞淋巴瘤(mcl)，以及一小部分急性骨髓性白血病(aml)由kit的主al开关中的初级突变(例如d816v或n822k)驱动。同样，pdgfra主al开关内的d842v突变为在pdgfra突变型gist的小子集内观察到的最常见的初级突变。
3、转移性gist的治疗随着以伊马替尼(imatinib)为首的酪氨酸激酶抑制剂(tki)的出现而彻底改变，伊马替尼为初级外显子11jmd kit突变的强效抑制剂，在2002年经批准作为晚期gist的一线疗法。虽然大多数gist患者对伊马替尼治疗反应良好，但发现约10-14％的经治疗患者对伊马替尼疗法不敏感。此外，超过一半的早期伊马替尼治疗反应者在伊马替尼疗法的两年内出现耐药性。此耐药性主要归因于kit内形成次级突变(例如，开关袋区内的外显子13v654a或al开关内的各种外显子17突变)。随后，舒尼替尼(sunitinib)和瑞戈非尼(regorafenib)经批准作为伊马替尼耐药性gist的二线和三线疗法。舒尼替尼优先抑制外显子13和14中的次级kit突变，但不抑制外显子17/18al开关中的次级突变。相反，瑞戈非尼主要抑制外显子17中的次级突变子集，而仅微弱抑制kit外显子13和14中的次级突变。
4、对获自不同进行性转移获得的个别gist患者生检的检查表明，在同一患者体内和在不同转移病灶中可能存在初级和多个次级kit突变的复杂异质阵列。此观察结果使选择适当的基于tki的疗法更加复杂。此外，舒尼替尼和瑞戈非尼的脱靶激酶活性会导致耐受性问题，其需要重要的临床治疗管理(例如药物假期、剂量减少)。疗法治疗时程的必要调整也可能加剧额外次级抗性突变的发展。从安全角度来看，由于中枢神经系统(cns)不良事件导致黑盒标签限制，阿瓦替尼(avapritinib)的使用也受到限制。
5、对与目前可用的gist治疗相比，具有针对广泛的临床相关kit和pdgfra突变体的强效抑制活性以及改善的安全性和耐受性概况的酪氨酸激酶抑制剂存在明显未满足的需求。
技术实现思路
1、本文部分描述了作为野生型和致癌突变型c-kit激酶的抑制剂的化合物及其使用方法，诸如治疗由c-kit激酶突变，例如初级(kit外显子9或11)和次级(外显子13、14、17和18)c-kit突变驱动的癌症。
2、在一个实施方案中，本文描述一种由式i表示的化合物：
3、
4、或者其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或者互变异构体，其中：
5、x1和x2各自独立地选自由n、ch和cf组成的组；
6、x3和x4各自独立地为ch或n，其限制条件为x3和x4中不多于一者为n；
7、q选自由以下组成的组：
8、其中s1为与环共价连接的位点；且s2为与l共价连接的位点；
9、l选自由直接键和任选地经(e11)m取代的c1-c6烷基组成的组，或当q为时，l与r7以及l和r7所连接的n原子一起形成环结构中具有4至10个原子的任选地经取代的杂环基，其中任选的取代基选自由以下组成的组：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和氧代；
10、e选自由以下组成的组：h、烯基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素，
11、任选地经取代的烷基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氰基，
12、任选地经取代的环烷基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氰基，
13、任选地经取代的杂环基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、酰胺、胺、酰基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氧代、氰基、氰基烷基和砜，和
14、任选地经取代的烷氧基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由环烷基和杂环基组成的组；或
15、q-l-e合在一起选自由组成的组；
16、e11在每次出现时独立地选自由h、烷基和卤素组成的组，或两次出现的e11在与其所连接的c原子一起时形成环结构中具有3至4个原子的任选地经取代的环烷基，其中任选的取代基选自由以下组成的组：c1-c6烷基、卤素、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和氧代；
17、r1选自由以下组成的组：h、卤代烷基，
18、任选地经取代的烷氧基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷氧基、乙酰胺基、胺、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧酸、任选地经取代的酰胺基和任选地经取代的杂环基，其中
19、该任选地经取代的酰胺基的取代基在每次出现时独立地为c1-c6烷基，和
20、该任选地经取代的杂环基的取代基在每次出现时独立地为c1-c6烷基、胺、氰基、卤素、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和氧代，
21、任选地经取代的环烷基氧基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、胺、卤素、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和氧代，
22、任选地经取代的杂环基氧基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地为c1-c6烷基、胺、氰基、卤素、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基和氧代，和
23、任选地经取代的烷基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由烷氧基、胺、卤代烷氧基和羟基组成的组；
24、r2选自由h和任选地经取代的烷氧基组成的组，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地为烷氧基、胺、杂环基，或当与r1一起时形成环结构中具有5至6个原子的任选地经取代的杂环基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由c1-c6烷基和卤素组成的组；
25、r3选自由f和烷氧基组成的组；
26、r4选自由h、f、烷基和烷氧基组成的组；
27、r7独立地选自由h、烷基、卤代烷基或环烷基组成的组；
28、r8选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环基和任选地经取代的环烷基，其中
29、该任选地经取代的烷基的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，
30、该任选地经取代的杂环基的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代和氰基，和
31、该任选地经取代的环烷基的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氰基；
32、r9选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂环基和任选地经取代的环烷基，其中
33、该任选地经取代的烷基的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，
34、该任选地经取代的杂环基的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代和氰基，和
35、该任选地经取代的环烷基的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、烷氧基、胺、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氰基；
36、r10选自由h和烷基组成的组，或与r8和r8与r10所连接的n原子一起形成环结构中具有4至8个原子的任选地经取代的杂环基，其中任选的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和氧代；
37、r11选自由h和烷基组成的组，或与r9和r9与r11分别连接的原子一起形成环结构中具有4至7个原子的任选地经取代的杂环基，其中任选的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基；
38、m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；
39、n为0、1、2、3或4；且
40、p为1、2或3，
41、其限制条件为该化合物不为：
42、
1.一种由式i表示的化合物：
2.一种由式i-a表示的化合物：
3.一种由式i-g表示的化合物：
4.一种由式i-h表示的化合物：
5.一种由式i-i表示的化合物：
6.一种由式i-j表示的化合物：
7.一种由式i-k表示的化合物：
8.一种由式i-l表示的化合物：
9.一种由式i-o表示的化合物：
10.一种由式i-q表示的化合物：
11.一种由式i-t表示的化合物：
12.一种由式i-u表示的化合物：
13.一种由式i-v表示的化合物：
14.一种由式i-w表示的化合物：
15.一种由式i-x表示的化合物：
16.一种由式i-y表示的化合物：
17.一种由式i-ab表示的化合物：
18.一种由式i-ac表示的化合物：
19.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：h、卤代烷基，
20.根据权利要求1-3、5、6、13和19中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：h、
21.根据权利要求1-3、5、6、13、19和20中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：h、
22.根据权利要求4、7-12和14-18中任一项所述的化合物，其中r5选自由以下组成的组：
23.根据权利要求4、7-12、14-18和22中任一项所述的化合物，其中r5选自由以下组成的组：甲基、乙基、cf3、chf2、ch2cf3、
24.根据权利要求4、7-12、14-18、22和23中任一项所述的化合物，其中r5选自由以下组成的组：甲基、
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中r2选自由h和任选地经取代的c1-c6烷氧基组成的组，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地为烷氧基、胺、杂环基，或当与r1一起时形成环结构中具有5至6个原子的任选地经取代的杂环基，其中任选地经取代的取代基在每次出现时独立地选自由c1-c6烷基和卤素组成的组。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r2选自由h、组成的组。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中r2为h。
28.根据权利要求1-3、5、6和13所述的化合物，其中r1和r2共同形成选自由以下组成的组的环结构：
29.根据权利要求4、7-12和14-18中任一项所述的化合物，其中r2和r5共同形成选自由以下组成的组的环结构：其中s3为与双环结构共价连接的位点，且s4为与氧原子共价连接的位点。
30.根据权利要求13-18中任一项所述的化合物，其中r3为h、f或烷氧基。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中r3为f。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中r4选自由h、f、c1-c6烷基和烷氧基组成的组。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中r4为h。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中x1、x2、x3和x4独立地为ch或n，其限制条件为x3和x4中不多于一者为n。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中x1为ch，且x2为ch。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中x1为ch，且x2为n。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中x3为ch，且x4为n。
38.根据权利要求1-8和13-31中任一项所述的化合物，其中l选自由直接键和任选地经(e11)m取代的c1-c6烷基组成的组。
39.根据权利要求1-12和19-38中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：
40.根据权利要求38或39所述的化合物，其中e11在每次出现时独立地选自由h、c1-c6烷基、c3-c5环烷基和卤素组成的组。
41.根据权利要求32-34中任一项所述的化合物，其中e11在每次出现时独立地选自由h、甲基和氟组成的组。
42.根据权利要求1-12和19-41中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：
43.根据权利要求1-12和19-42中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：h、c1-c6烯基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素，
44.根据权利要求1-12和19-43中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：h、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
45.根据权利要求1-12和19-38中任一项的化合物，其中选自由以下组成的组：
46.根据权利要求1-12或19-38中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：
47.根据权利要求1-12、19-38、45和46中任一项所述的化合物，其中l为任选地经(e11)m取代的烷基，e选自由以下组成的组：h、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
48.根据权利要求1-12、19-38、45和46中任一项所述的化合物，其中l为任选地经(e11)m取代的烷基，e选自由以下组成的组：h、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
49.根据权利要求1-12、19-38或45-48中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：
50.根据权利要求1-12、19-38或45-49中任一项所述的化合物，其中当l为直接键时，选自由以下组成的组：
51.根据权利要求1-42或45-50中任一项所述的化合物，其中r7为h、烷基或卤代烷基。
52.根据权利要求1-42或45-51中任一项所述的化合物，其中r7为h。
53.根据权利要求1至2、9至10或19至38中任一项的化合物，其中为
54.根据权利要求1-2、9-10、19-38或53中任一项所述的化合物，其中为
55.根据权利要求1-2、9-10、19-38、53或54中任一项所述的化合物，其中e选自由h、氟、甲氧基和氰基组成的组。
56.根据权利要求1-2、9-10、19-38或53-55中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：
57.根据权利要求1-2、9-10、18-38或53-56中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：h、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、
58.根据权利要求1-2、9-10、19-38或53-57中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：h、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、
59.根据权利要求1-2、9、10、19-38、45或46中任一项的化合物，其中选自由以下组成的组：
60.根据权利要求1-2、13-16或56-59中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：
61.根据权利要求60所述的化合物，其中e11在每次出现时独立地选自由h、c1-c6烷基、c3-c5环烷基和卤素组成的组。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中e11在每次出现时独立地选自由h、甲基和氟组成的组。
63.根据权利要求1、2、13-16、19-38或60中任一项所述的化合物，其中r8选自由烷基、环烷基和杂环基组成的组，且r10选自由h和烷基组成的组。
64.根据权利要求1、2、13-16、19-38、60或63中任一项所述的化合物，其中r8选自由以下组成的组：
65.根据权利要求1、2、13-16、19-38、63或64中任一项所述的化合物，其中r8与r10以及r8和r10所连接的n原子一起形成选自由以下组成的组的环结构：
66.根据权利要求19-38中任一项的化合物，其中l为直接键，r8选自由组成的组，且r10为h。
67.一种化合物，其选自：
68.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-67中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或者互变异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。
69.一种治疗有需要的患者的疾病的方法，所述疾病选自由以下组成的组：胃肠道间质瘤(gist)、nf-1缺陷型胃肠道间质瘤、琥珀酸脱氢酶(sdh)缺陷型胃肠道间质瘤、kit激活的胃肠道间质瘤、pdgfra激活的胃肠道间质瘤(gist)、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或恶性胚细胞瘤的生殖细胞肿瘤、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、高嗜酸性粒细胞综合征、特发性高嗜酸性粒细胞综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞增多症相关性急性髓系白血病、淋巴母细胞性t细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或者互变异构体，或者根据权利要求68所述的药物组合物。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为胃肠道间质瘤(gist)。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病为kit激活的胃肠道间质瘤(gist)。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述kit激活的胃肠道间质瘤(gist)具有选自由以下组成的组的基线突变：kit外显子9突变、kit外显子11突变、kit外显子13突变、kit外显子17突变和kit外显子18突变。
73.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为pdgfra激活的胃肠道间质瘤(gist)。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述pdgfra激活的胃肠道间质瘤(gist)具有选自pdgfra d842v的基线突变。
75.根据权利要求69所述的方法，其中所述疾病为黑色素瘤。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述黑色素瘤为kit激活的黑色素瘤。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述kit激活的黑色素瘤具有选自由以下组成的组的基线突变：kit外显子9突变、kit外显子11突变、kit外显子13突变、kit外显子17突变和kit外显子18突变。
78.根据权利要求75-77中任一项所述的方法，其中所述黑色素瘤选自由皮肤黑色素瘤和非皮肤黑色素瘤组成的组。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述皮肤黑色素瘤选自由以下组成的组：浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤和结缔组织增生性黑色素瘤。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述非皮肤黑色素瘤选自眼部黑色素瘤和粘膜黑色素瘤。
81.根据权利要求68所述的药物组合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：胃肠道间质瘤(gist)、nf-1缺陷型胃肠道间质瘤、琥珀酸脱氢酶(sdh)缺陷型胃肠道间质瘤、kit激活的胃肠道间质瘤、pdgfra激活的胃肠道间质瘤(gist)、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原细胞瘤或恶性胚细胞瘤的生殖细胞肿瘤、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、高嗜酸性粒细胞综合征、特发性高嗜酸性粒细胞综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞增多症相关性急性髓系白血病、淋巴母细胞性t细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌。
82.根据权利要求81所述的用途，其中所述疾病为胃肠道间质瘤(gist)。
83.根据权利要求81所述的用途，其中所述疾病为kit激活的胃肠道间质瘤(gist)。
84.根据权利要求83所述的用途，其中所述kit激活的胃肠道间质瘤(gist)具有选自由以下组成的组的基线突变：kit外显子9突变、kit外显子11突变、kit外显子13突变、kit外显子17突变和kit外显子18突变。
85.根据权利要求81所述的用途，其中所述疾病为pdgfra激活的胃肠道间质瘤(gist)。
86.根据权利要求85所述的用途，其中所述pdgfra激活的胃肠道间质瘤(gist)具有选自pdgfra d842v的基线突变。
87.根据权利要求81所述的用途，其中所述疾病为黑色素瘤。
88.根据权利要求87所述的用途，其中所述黑色素瘤为kit激活的黑色素瘤。
89.根据权利要求88所述的用途，其中所述kit激活的黑色素瘤具有选自由以下组成的组的基线突变：kit外显子9突变、kit外显子11突变、kit外显子13突变、kit外显子17突变和kit外显子18突变。
90.根据权利要求87-89中任一项所述的用途，其中所述黑色素瘤选自由皮肤黑色素瘤和非皮肤黑色素瘤组成的组。
91.根据权利要求90所述的用途，其中所述皮肤黑色素瘤选自由以下组成的组：浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤和结缔组织增生性黑色素瘤。
92.根据权利要求90所述的用途，其中所述非皮肤黑色素瘤选自眼部黑色素瘤和粘膜黑色素瘤。
