本发明涉及生物医学的，尤其涉及一种他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，一种他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物，以及用于预测他汀类药物肌肉毒性的试剂盒。
背景技术：
1、他汀类药物能够降低低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）水平，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ascvd）一级预防和二级预防的一线用药。然而，他汀类药物能够导致肌肉疼痛、肌酸激酶异常等肌肉不良反应。根据报导，中国人群肌肉症状发生率为1.173%，与国外人群发生率（0.5-1.0%）是接近的。肌肉疼痛、肌酸激酶异常导致患者服用他汀类药物的依从性变差，在服用他汀最初的 12 个月随访中，ascvd一级和二级预防患者平均用药天数比例pdc（proportion of days covered）仅为19%，其中66%的患者pdc小于20%。间断性的服用他汀类药物导致主要不良心血管事件的风险增加。
2、关于他汀肌肉毒性的遗传标志物研究，虽然目前已发现slco1b1、tmem9、abcb1、cacna1s、coq2、coq3、coq5、gatm、ryr1、eys等基因中存在他汀肌肉毒性相关snp位点。但是其中abcb1、cacna1s、coq2、coq3、coq5、gatm、ryr1、eys等基因相关snp位点未达到基因组水平显著（p <5×10–8），slco1b1、tmem9基因的snp位点虽然在基因组水平显著，但是其在中国人群是否显著仍未知。此外，尚无揭示中国人群他汀肌肉毒性遗传标志物的大型基因组关联性分析（gwas）研究。他汀诱导肌肉不良反应的机制也尚未完全阐明。目前也没有研究揭示与他汀肌肉毒性具有因果关系的遗传标志物。
3、目前，他汀肌肉毒性的代谢标志物研究已发现15-hete、15-hetre、cer(d18:1/18:0)、cer(d18:1/22:0)、9-hode、5-hete代谢物组合、8_9-dhet、15-hete、15-hetre组合、8_9-dhet、15-hete等脂质组合可以作为他汀肌肉毒性的代谢标志物，但是检测的代谢物较多，而且脂质中的同分异构体较多，检测方法较复杂。目前也没有研究揭示与他汀肌肉毒性具有因果关系的代谢标志物。
技术实现思路
1、为克服现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供了一种他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，其基因组水平显著，是与他汀肌肉毒性具有因果关系的遗传标志物，他汀类药物肌肉毒性的预测准确率高，有助于降低他汀肌肉毒性，提高患者用药依从性。
2、本发明的技术方案是：一种他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，其包括以下一种或多种的组合：rs188023796、rs566514102、rs190586080、rs199940336、rs148096882、rs1393208、rs1553319、rs140244938、rs74691889、rs72782677、rs201658393、rs373907065、rs1393209、rs117835046、rs190061190、rs557716092、rs550828998、rs78631901、rs60702844、rs145925774、rs35833908、rs117238038、rs74127604、rs76246225、rs57930606、rs56280891、rs77262822、rs7636552、rs1471306、rs3094812、rs9816116、rs6442738、rs7636894、rs9883730、rs9837178、rs9829406、ndufs5、acp5、gaa、hsd17b12、ttc39b、tyw1、lrrc14、hla-dob、hla-l、ccdc32、rp11-195f19.9、rp11-252k23.2、rp11-526i2.5、wac-as1、prkxp1、usp32p2、anapc1p2、coq5、khk、nagpa、daglb、aldh16a1、dus3l、fn3krp、gstm3、ddt、tmem176b、mob3c、samd9l、rrp12、znf83、mif-as1、zfand2a-dt。
3、本发明的有益效果为：提供他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，基因组水平显著，是与他汀肌肉毒性具有因果关系的遗传标志物，他汀类药物肌肉毒性的预测准确率高，有助于降低他汀肌肉毒性，提高患者用药依从性。
4、还提供了他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过gwas卡方检验分析他汀类药物肌肉毒性相关snp位点，结果如下任一种时，他汀类肌肉毒性风险增加：rs188023796为等位基因t、rs566514102为等位基因g、rs190586080为等位基因t、rs1393208为等位基因g、rs1553319为等位基因t、rs140244938为等位基因a、rs74691889为等位基因g、rs72782677为等位基因t、rs201658393为等位基因c、rs373907065为等位基因c、rs1393209为等位基因g、rs190061190为等位基因g、rs557716092为等位基因g、rs550828998为等位基因g、rs78631901为等位基因t、rs60702844为等位基因a、rs145925774为等位基因g、rs35833908为等位基因c、rs117238038为等位基因t、rs74127604为等位基因g、rs76246225为等位基因t、rs57930606为等位基因t、rs56280891为等位基因g、rs77262822为等位基因t。
5、还提供了他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过susie模型进行基因精细定位，结果如下任一种时，他汀类肌肉毒性风险增加：rs188023796为等位基因t、rs7636552为等位基因t、rs1471306为等位基因t、rs140244938为等位基因a、rs3094812为等位基因a、rs145925774为等位基因g、rs9816116为等位基因t、rs6442738为等位基因c、rs7636894为等位基因t、rs9883730为等位基因t、rs9837178为等位基因g、rs9829406为等位基因t。
6、还提供了他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过孟德尔随机化分析，如下任一种表达上调时，他汀类肌肉毒性风险增加：ndufs5、acp5、gaa、hsd17b12、ttc39b、tyw1、lrrc14、hla-dob、hla-l、ccdc32、rp11-195f19.9、rp11-252k23.2、rp11-526i2.5、wac-as1、prkxp1、usp32p2、anapc1p2。
7、还提供了他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过孟德尔随机化分析，如下任一种表达下调时，他汀类肌肉毒性风险增加：coq5、khk、nagpa、daglb、aldh16a1、dus3l、fn3krp、gstm3、ddt、tmem176b、mob3c、samd9l、rrp12、znf83、mif-as1、zfand2a-dt。
8、更进一步地，他汀类药物肌肉毒性定义为：服用他汀类药物后，肌酸激酶大于200u/l（单位/升）或者有肌肉疼痛症状。
9、还提供了他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物，其为甲基琥珀酰肉碱。
10、还提供了他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物的试剂盒，其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物，血浆中甲基琥珀酰肉碱浓度上升，他汀类药物肌肉毒性风险增加。
1.他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，其特征在于：其包括以下一种或多种的组合：rs188023796、rs566514102、rs190586080、rs199940336、rs148096882、rs1393208、rs1553319、rs140244938、rs74691889、rs72782677、rs201658393、rs373907065、rs1393209、rs117835046、rs190061190、rs557716092、rs550828998、rs78631901、rs60702844、rs145925774、rs35833908、rs117238038、rs74127604、rs76246225、rs57930606、rs56280891、rs77262822、rs7636552、rs1471306、rs3094812、rs9816116、rs6442738、rs7636894、rs9883730、rs9837178、rs9829406、ndufs5、acp5、gaa、hsd17b12、ttc39b、tyw1、lrrc14、hla-dob、hla-l、ccdc32、rp11-195f19.9、rp11-252k23.2、rp11-526i2.5、wac-as1、prkxp1、usp32p2、anapc1p2、coq5、khk、nagpa、daglb、aldh16a1、dus3l、fn3krp、gstm3、ddt、tmem176b、mob3c、samd9l、rrp12、znf83、mif-as1、zfand2a-dt。
2.根据权利要求1所述的他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其特征在于：其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过gwas卡方检验分析他汀类药物肌肉毒性相关snp位点，结果如下任一种时，他汀类肌肉毒性风险增加：rs188023796为等位基因t、rs566514102为等位基因g、rs190586080为等位基因t、rs1393208为等位基因g、rs1553319为等位基因t、rs140244938为等位基因a、rs74691889为等位基因g、rs72782677为等位基因t、rs201658393为等位基因c、rs373907065为等位基因c、rs1393209为等位基因g、rs190061190为等位基因g、rs557716092为等位基因g、rs550828998为等位基因g、rs78631901为等位基因t、rs60702844为等位基因a、rs145925774为等位基因g、rs35833908为等位基因c、rs117238038为等位基因t、rs74127604为等位基因g、rs76246225为等位基因t、rs57930606为等位基因t、rs56280891为等位基因g、rs77262822为等位基因t。
3.根据权利要求1所述的他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其特征在于：其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过susie模型进行基因精细定位，结果如下任一种时，他汀类肌肉毒性风险增加：rs188023796为等位基因t、rs7636552为等位基因t、rs1471306为等位基因t、rs140244938为等位基因a、rs3094812为等位基因a、rs145925774为等位基因g、rs9816116为等位基因t、rs6442738为等位基因c、rs7636894为等位基因t、rs9883730为等位基因t、rs9837178为等位基因g、rs9829406为等位基因t。
4.根据权利要求1所述的他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其特征在于：其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过孟德尔随机化分析，如下任一种表达上调时，他汀类肌肉毒性风险增加：ndufs5、acp5、gaa、hsd17b12、ttc39b、tyw1、lrrc14、hla-dob、hla-l、ccdc32、rp11-195f19.9、rp11-252k23.2、rp11-526i2.5、wac-as1、prkxp1、usp32p2、anapc1p2。
5.根据权利要求1所述的他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其特征在于：其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物，通过孟德尔随机化分析，如下任一种表达下调时，他汀类肌肉毒性风险增加：coq5、khk、nagpa、daglb、aldh16a1、dus3l、fn3krp、gstm3、ddt、tmem176b、mob3c、samd9l、rrp12、znf83、mif-as1、zfand2a-dt。
6.根据权利要求2-5任一项所述的他汀类药物肌肉毒性的遗传标志物的试剂盒，其特征在于：他汀类药物肌肉毒性定义为：服用他汀类药物后，肌酸激酶大于200 u/l或者有肌肉疼痛症状。
7.他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物，其特征在于：其为甲基琥珀酰肉碱。
8.根据权利要求7所述的他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物的试剂盒，其特征在于：其包括存储介质，所述存储介质上存储有他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物，血浆中甲基琥珀酰肉碱浓度上升，他汀类药物肌肉毒性风险增加。
9.根据权利要求8所述的他汀类药物肌肉毒性的代谢标志物的试剂盒，其特征在于：他汀类药物肌肉毒性定义为：服用他汀类药物后，肌酸激酶大于200 u/l或者有肌肉疼痛症状。
