本发明属于生物医药，具体涉及一种预测肺癌免疫联合化疗治疗效果的生物标志物及其应用。
背景技术：
1、肺癌在全球实体瘤中死亡率最高，晚期病例的5年生存率低于10％，非小细胞肺癌(nsclc)占所有病例的80％-85％(bray f,laversanne m,sung h,et ai.global cancerstatistics 2022:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countries[j].cacancer j clin 2024,74(3):229-263.)。外科手术是治疗肺癌的主要方法之一，早期确诊肺癌并行根治性手术，5年生存率可达90％以上。然而，约60％的肺癌临床确诊时已处于局部晚期或转移性晚期，错失了手术治疗的最佳时机，采用放射治疗(以下简称放疗)或化学药物治疗(以下简称化疗)及联合放化疗的治疗方式效果并不理想，总生存率不高于50％(qiu h,cao s,xu r.cancer incidence,mortality,andburden in china：a time-trend analysis and comparison with the unitedstates and united kingdom based on the global epidemiological data releasedin 2020[j].cancer commun(lond),2021,41(10):1037-1048；shin s,kim h k,cho j h,et al.adjuvant therapy in stage iiia-n2 non-small cell lung cancer afterneoadjuvant concurrent chemoradiotherapy followed by surgery[j].j thorac dis,2020,12(5):2602-2613.)。
2、目前，除手术治疗以外，常规化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向药物治疗是nsclc患者的主要治疗手段。化疗一直是局部晚期及转移性肺癌重要的一线治疗方式(hanna n,johnson d,temin s,et al.systemic therapy for stage iv non-small-cell lungcancer:american society of clinical oncology clinical practice guidelineupdate[j].j clin oncol,2017,35(30):3484-3515.)，术前化疗对降低肿瘤分期及消除肿瘤转移灶具有一定的疗效，但常规的化疗方案治疗时，由于药物的特异性差，不仅杀灭癌细胞也损伤机体正常组织，易导致患者产生较多的不良反应从而影响患者的治疗效果(余宏伟，张一斌，张璐，等.鸦胆子油乳联合gp方案治疗非小细胞肺癌淋巴结转移的效果[j].中国实用医药,2020,15(34):108-110.)。近年来，程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)抑制剂通过激活t淋巴细胞，促使免疫系统应答作用，在新辅助免疫治疗晚期肺癌中取得较好的疗效(周晓丹，冀国发，刘亚，等.替雷利珠联合白蛋白紫杉醇治疗晚期肺癌的疗效分析及对t细胞亚群的影响[j].现代生物医学进展,2022,22(11):2128-2132.)。使用程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)或程序性死亡配体1(pd-l1)的免疫疗法在晚期nsclc患者中产生了持久的反应和延长的生存期，从根本上改变了治疗策略。特别是，免疫疗法联合铂类化疗已成为晚期nsclc的标准一线治疗。虽然与单一疗法相比，免疫疗法联合化疗提供了更广泛的受益人群，但获得持久反应的患者仍然是少数。需要寻找合适的预测性生物标志物来帮助选择从免疫治疗和化疗联合治疗中获得长期生存获益的nsclc患者。
3、肿瘤标志物常是反映恶性肿瘤生长、预后的重要检查指标，其变化在一定程度上提示肿瘤治疗效果。与晚期nsclc免疫治疗预后相关的生物标志物传统上集中在肿瘤相关，包括pd-l1免疫组织化学(ihc)和肿瘤突变负荷(tmb)。程序性细胞死亡配体1(pd-l1)表达是目前大家最广泛接受的预测标记物，但其表达状态可随着治疗的进行发生变化，而并非所有高表达患者对免疫治疗都有反应。因此，使用pd-l1的表达来预测免疫治疗疗效仍有一定的局限性(丰慧，徐子涵，聂玉辉，等.晚期非小细胞肺癌免疫治疗预后评分在免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌中的临床意义[j].临床内科杂志,2023,40(10):677-680.)。此外，pd-l1表达和tmb虽在单一免疫疗法中有一定预测价值，但其对化疗和免疫疗法组合的预测价值有限。虽然细胞内标记有助于阐明肿瘤发生过程，但是通常需要组织活检，这不容易获得，且阻碍了动态监测。肿瘤与宿主之间的复杂的动态相互作用可能会影响免疫治疗的效果，迫切需要确定精确且易于获得的动态临床生物标志物，以预测免疫治疗联合化疗对晚期nsclc的疗效。
4、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，hgf)是一种具有多种功能的生物活性因子，它能作用于多种细胞生长，并参与血管生成及免疫活性的调节。hgf可以促进肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭，是c-met特异性的配体(naldini l,vigna e,narsimhan rp,etal.hepatocyte growth factor(hgf)stimulates the tyrosine kinase activity ofthereceptor encodedby the proto-oncogene c-met[j].oncogene,1991,6(4):501-504.)。细胞间质上皮转换因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-met)是由c-met基因编码的一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体(gherardi e,birchmeier w,birchmeier c,et al.targeting met in cancer:rationale andprogress[j].nat revcancer,2012,12(2):89-103.)，其过表达在多种癌症中证明了促进肿瘤生长的作用。该信号通路在nsclc细胞系和肿瘤组织中异常激活，通过小干扰rna靶向和小分子抑制剂验证了c-met作为潜在的治疗靶点。此外，met扩增倾向于促进nsclc中pd-l1表达，因此met抑制剂与ici的联合可能是具有吸引力的治疗策略。
技术实现思路
1、本发明通过检测治疗前血浆中可溶性的hgf水平，发现高水平hgf具有较短的os和pfs。进一步分析显示，hgf是晚期nsclc免疫治疗反应的独立预测生物标志物，可以预测患者接受一线化学免疫治疗后的疗效，且区分患者是否进展的能力尚佳。基于此完成了本发明。
2、第一方面，本发明提供一种预测肺癌患者接受治疗后治疗效果的生物标志物，所述生物标志物为hgf；当患者生物样本内hgf水平高于214.45pg/ml时，提示患者预后不良。
3、进一步，所述肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
4、优选的，所述肺癌为非小细胞肺癌。
5、进一步，所述生物样本包括全血、血清和/或血浆中的一种或多种。
6、优选的，所述生物样本为血浆。
7、进一步，所述治疗方法包括免疫治疗、化疗和/或手术切除中的一种或多种。
8、优选的，所述治疗方法为免疫治疗联合化疗。
9、第二方面，本发明提供一种生物标志物在制备预测肺癌患者接受治疗后治疗效果的试剂中的应用，所述生物标志物为hgf，所述试剂为含有可以检测患者生物样本中hgf的试剂。
10、进一步，当患者生物样本内hgf水平高于214.45pg/ml时，提示患者预后不良。
11、进一步，所述肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
12、优选的，所述肺癌为非小细胞肺癌。
13、进一步，所述生物样本包括全血、血清和/或血浆中的一种或多种。
14、优选的，所述生物样本为血浆。
15、进一步，所述治疗方法包括免疫治疗、化疗和/或手术切除中的一种或多种。
16、优选的，所述治疗方法为免疫治疗联合化疗。
17、第三方面，本发明提供一种预测肺癌患者接受治疗后治疗效果的试剂盒，所述试剂盒包含检测患者生物样本中hgf水平的试剂。
18、进一步，当患者生物样本内hgf水平高于214.45pg/ml时，提示患者预后不良。
19、进一步，所述生物样本包括全血、血清和/或血浆中的一种或多种。
20、优选的，所述生物样本为血浆。
21、进一步，所述肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
22、优选的，所述肺癌为非小细胞肺癌。
23、进一步，所述治疗方法包括免疫治疗、化疗和/或手术切除中的一种或多种。
24、优选的，所述治疗方法为免疫治疗联合化疗。
25、进一步，所述试剂盒可以为elisa检测试剂盒、胶体金检测试剂盒、免疫组化试剂盒、免疫荧光试剂盒和/或原位杂交染色试剂盒中的一种或多种。
26、更进一步，所述试剂盒诊断方法包括直接法、间接法、双抗夹心法和/或竞争法中的一种或多种。
27、有益效果
28、1、本发明的生物标志物可以预测肺癌患者治疗疗效；与hgf较高水平的患者相比，较低水平的hgf患者生存时间更长；hgf低水平的患者较hgf高的患者进展缓慢；筛选队列os和pfs的分析中，基线hgf水平预测患者生存的auc分别为0.725和0.751，显示出良好的区分能力。
29、2、在单因素cox回归分析临床特征中发现，较差体能状态、骨转移和肾上腺转移与患者不良预后有关；多因素分析显示，hgf是晚期nsclc免疫治疗反应的独立预测生物标志物。
1.一种预测肺癌患者接受治疗后治疗效果的生物标志物，所述生物标志物为hgf；当患者生物样本内hgf水平高于214.45pg/ml时，提示患者预后不良。
2.如权利要求1所述生物标志物，所述肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌；优选为非小细胞肺癌。
3.如权利要求1或2任一项所述生物标志物，所述生物样本包括全血、血清和/或血浆中的一种或多种；优选为血浆。
4.如权利要求1-3任一项所述生物标志物，所述治疗方法包括免疫治疗、化疗和/或手术切除中的一种或多种；优选为免疫治疗联合化疗。
5.一种生物标志物在制备预测肺癌患者接受治疗后治疗效果的试剂中的应用，所述生物标志物为hgf，所述试剂为含有可以检测患者生物样本中hgf的试剂；当患者生物样本内hgf水平高于214.45pg/ml时，提示患者预后不良。
6.一种预测肺癌患者接受治疗后治疗效果的试剂盒，所述试剂盒包含检测患者生物样本中hgf水平的试剂；当患者生物样本内hgf水平高于214.45pg/ml时，提示患者预后不良。
7.如权利要求6所述试剂盒，所述肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌；优选为非小细胞肺癌。
8.如权利要求6或7任一项所述试剂盒，所述治疗方法包括免疫治疗、化疗和/或手术切除中的一种或多种；优选为免疫治疗联合化疗。
9.如权利要求6-8任一项所述试剂盒，所述试剂盒可以为elisa检测试剂盒、胶体金检测试剂盒、免疫组化试剂盒、免疫荧光试剂盒和/或原位杂交染色试剂盒中的一种或多种。
10.如权利要求6-9任一项所述试剂盒，所述试剂盒诊断方法包括直接法、间接法、双抗夹心法和/或竞争法中的一种或多种。
