本发明涉及化工合成，尤其涉及一种阿戈美拉汀的合成方法。
背景技术：
1、阿戈美拉汀（agomelatine），其化学名为n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，结构式如式i所示，是一种新型抗抑郁药物，主要用于治疗成人抑郁症。
2、式i。
3、欧洲专利ep0447285报道了以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经过与溴乙酸乙酯缩合、芳构化、酯水解、酰氯化、氨化、脱水得到7-甲氧基-1-萘乙腈，再经过氰基还原以及乙酰化得到阿戈美拉汀，其合成路线如下：
4、
5、该路线反应步骤繁琐，耗时较长，生产效率较低。
技术实现思路
1、有鉴于此，本申请的目的在于提供一种阿戈美拉汀的合成方法，本申请提供的阿戈美拉汀一步即可制备得到，大大缩短合成步骤和时间，节约成本，提高生产效率。
2、本申请提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：
3、在惰性气氛下，式（a）所示的化合物、式（b）所示的卤代烯烃、乙酰胺、铑催化剂和碱在惰性气氛下反应，得到阿戈美拉汀；
4、式（a）；
5、其中，m为含硼取代基，所述含硼取代基的b原子与萘基相连；
6、式（b）；
7、其中，x为卤素。
8、本申请以式（a）所示的化合物、式（b）所示的卤代烯烃和乙酰胺为原料，在铑催化剂和碱的作用下，在惰性气氛中进行反应，一步即可制备得到阿戈美拉汀，大大缩短了合成步骤和时间，而且收率较高、纯度较高。
9、本申请以式（a）所示的化合物为原料：
10、式（a）；
11、其中，m为含硼取代基，所述含硼取代基的b原子与萘基相连，例如可以为失去至少一个羟基的硼酸残基、失去至少一个羟基的硼酸酯残基或者失去至少一个羟基的硼酸盐残基，任选的，硼酸酯或硼酸盐可以被卤素取代。在本申请中，m基团作为离去基团，只要b原子与萘基相连，即可在催化剂和碱的作用下脱除，使苯基与式（b）所示的卤代烯烃的双键发生反应，因此，本申请对所述含硼基团没有特殊限制。
12、在一些具体的实现方式中，所述式（a）所示的化合物包括但不限于（7-甲氧基萘-1-基）硼酸、（7-甲氧基萘-1-基）三氟硼酸钾（i）、2-（7-甲氧基萘-1-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、2-（7-甲氧基萘-1-基）-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷中的一种或多种，优选为（7-甲氧基萘-1-基）硼酸、2-（7-甲氧基萘-1-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
13、本申请以式（b）所示的卤代烯烃为原料：
14、式（b）；
15、其中，x为卤素，优选为溴。本申请对所述式（b）所示的卤代烯烃没有特殊限制，市场上购买即可。
16、本申请以乙酰胺为原料，其结构式如下：
17、。
18、本申请提供的制备方法中，所述反应所用的溶剂包括但不限于所述溶剂选自水、氘水、乙醇、甲醇、异丙醇、正己烷、正戊烷、环戊烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯、氘代苯、甲苯、氘代甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷、氘代二氯甲烷、氯仿、氘代氯仿、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为对二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基亚砜。
19、本申请以含铑化合物为催化剂，在一些具体的实现方式中，所述铑催化剂包括但不限于乙酰丙酮双(乙烯)铑(i) 、二羰基乙酰丙酮铑 (i) 、(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、三(三苯基膦)溴化铑(i)、双[(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铑]、(1,5-环辛二烯)2,4-戊二酮铑(i)、氯双(乙烯)铑(i)二聚体、二聚合羟基(1,5-环辛二烯)铑(i)、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、羰基双(三苯膦基)氯化铑(i) 、双(1,5-环辛二烯)铑(i)六氟化锑盐、三(三苯基膦)羰基氢化铑(i) 、(r)-(-)-叔丁基甲基(二-叔丁基膦基甲基)膦基(1,5-环辛二烯)铑(i)四氟硼酸盐中的一种或多种，优选为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、氯双(乙烯)铑(i)二聚体、乙酰丙酮双(乙烯)铑(i) 或三(三苯基膦)溴化铑(i)。
20、本申请提供的制备方法中还包括碱，所述碱包括但不限于三甲基硅烷醇锂、三甲基硅烷醇钠、三甲基硅烷醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇锂、甲醇钾、甲醇钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、硫代硫酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、硫酸钠、磷酸二氢钾、硫酸钾、磷酸三氢钾、磷酸氢钙、磷酸四氢钾、磷酸二氢钙、磷酸四氢钙、磷酸三氢钙、磷酸钠、磷酸三氢钠、磷酸二氢钠、磷酸四氢钠、磷酸二氢镁、磷酸镁、磷酸三氢镁、磷酸二氢铝、磷酸四氢镁磷酸铝、磷酸三氢铝、磷酸铜、磷酸四氢铝，磷酸二氢铜、磷酸三氢铜和磷酸四氢铜中的一种或多种，优选为碳酸钠、叔丁醇锂或碳酸铯。
21、在本申请中，所述式（a）所示的化合物、式（b）所示的卤代烯烃、乙酰胺的摩尔比为0.2~1:0.5~3:1~3，优选为0.5~0.8:1~2.5:1.5~2.5。在一些具体的实现方式中，所述式（a）所示的化合物、碱和铑催化剂的摩尔比为1~3:1~3:0.01~1，优选为1.5~2.5:1.5~2.5:0.05~0.8。在一些具体的实现方式中，所述式（a）所示的化合物和反应介质的摩尔体积比为0.2mmol~1mmol：0.5ml~10ml，优选为0.3mmol：2ml~6ml。
22、本申请将式（a）所示的化合物、式（b）所示的卤代烯烃、乙酰胺、铑催化剂和碱在反应介质中混合均匀后进行反应，得到阿戈美拉汀。在一些具体的实现方式中，所述反应的温度为0 ℃~200 ℃，优选为40℃~150℃，更优选为60℃~120℃，更优选为70℃~100℃；反应时间为1h~36小时，优选为5h~30h，更优选为6h~24h。在一些具体的实现方式中，所述反应优选在油浴中进行。
23、反应完毕后，将反应介质，即溶剂移除，将得到的残余物通过硅胶柱层析进行洗脱，即可得到阿戈美拉汀。
24、本申请以式（a）所示的化合物、式（b）所示的卤代烯烃和乙酰胺为原料，在铑催化剂和碱的作用下，在惰性气氛中进行反应，一步即可制备得到阿戈美拉汀，大大缩短了合成步骤和时间，反应原料简单易得，加料方式简单，而且纯度较高。
1.一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铑催化剂选自乙酰丙酮双(乙烯)铑(i) 、二羰基乙酰丙酮铑 (i) 、(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、三(三苯基膦)溴化铑(i)、双[(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铑]、(1,5-环辛二烯)2,4-戊二酮铑(i)、氯双(乙烯)铑(i)二聚体、二聚合羟基(1,5-环辛二烯)铑(i)、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、羰基双(三苯膦基)氯化铑(i) 、双(1,5-环辛二烯)铑(i)六氟化锑盐、三(三苯基膦)羰基氢化铑(i) 、(r)-(-)-叔丁基甲基(二-叔丁基膦基甲基)膦基(1,5-环辛二烯)铑(i)四氟硼酸盐中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三甲基硅烷醇锂、三甲基硅烷醇钠、三甲基硅烷醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇锂、甲醇钾、甲醇钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、硫代硫酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、硫酸钠、磷酸二氢钾、硫酸钾、磷酸三氢钾、磷酸氢钙、磷酸四氢钾、磷酸二氢钙、磷酸四氢钙、磷酸三氢钙、磷酸钠、磷酸三氢钠、磷酸二氢钠、磷酸四氢钠、磷酸二氢镁、磷酸镁、磷酸三氢镁、磷酸二氢铝、磷酸四氢镁磷酸铝、磷酸三氢铝、磷酸铜、磷酸四氢铝，磷酸二氢铜、磷酸三氢铜和磷酸四氢铜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应所用的溶剂选自所述溶剂选自水、氘水、乙醇、甲醇、异丙醇、正己烷、正戊烷、环戊烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯、氘代苯、甲苯、氘代甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷、氘代二氯甲烷、氯仿、氘代氯仿、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（a）所示的化合物、式（b）所示的卤代烯烃、乙酰胺的摩尔比为0.2~1:0.5~3:1~3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（a）所示的化合物、碱和铑催化剂的摩尔比为1~3:1~3:0.01~1。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0 ℃~200 ℃，反应时间为1~36小时。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式（a）所示的化合物选自（7-甲氧基萘-1-基）硼酸、（7-甲氧基萘-1-基）三氟硼酸钾（i）、2-（7-甲氧基萘-1-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、2-（7-甲氧基萘-1-基）-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（b）中，x为溴。
