甘草酸在制备减轻奥希替尼毒副作用的药物中的应用

专利2026-05-10  1


本发明属于医药领域,具体涉及甘草酸在制备减轻奥希替尼毒副作用的药物中的应用,是甘草酸在治疗表皮生长因子受体抑制剂类药物奥希替尼诱发的皮肤毒性中的应用。


背景技术:

1、奥希替尼(osimertinib,商品名tagrisso)是一种口服的第三代egfr-tki,针对egfr突变的非小细胞肺癌具有显著疗效,尤其是对t790m耐药性突变有特殊作用。它能够不可逆地抑制带有egfrm(exon 19deletion[ex19del]/l858r)和egfr t790m耐药性突变的egfr,从而在临床上显示出良好的疗效。奥希替尼对egfr t790m突变阳性的晚期nsclc患者显示出比第一代egfr-tki(如厄洛替尼或吉非替尼)更长的无进展生存期(pfs)。

2、在flaura研究中,奥希替尼作为一线治疗与标准egfr-tki(厄洛替尼或吉非替尼)相比,显著延长了中位pfs,达到18.9个月,而对照组为10.2个月。基于这一研究结果,奥希替尼被批准用于一线治疗,并且越来越多的临床指南推荐其作为egfr敏感突变nsclc的一线优选方案。

3、奥希替尼相比第一代和第二代egfr-tki,其皮肤毒性严重程度较低,但发生率仍在30%以上。常见的皮肤不良反应包括痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥和甲沟炎。

4、目前奥希替尼所诱发的皮肤毒性缺乏有效防治手段,临床只能采取剂量降低或停药,这不仅严重影响患者生活质量,还可导致剂量调整或治疗中断,最终致使肿瘤进展。因此,深入研究奥希替尼引起皮肤毒性的分子机制,并基于此寻找有效的治疗药物,对于奥希替尼的临床安全有效广泛应用具有重要现实意义。

5、甘草酸是甘草最主要的活性成分。研究表明,甘草酸具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤和脏器保护等多种作用,其治疗效果良好且具有较高的安全性。但目前尚无研究表明其可用于治疗奥希替尼所引起的毒副作用。


技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种甘草酸在制备减轻奥希替尼毒副作用的药物中的应用,是一种能够用于缓解奥希替尼所诱发的毒性反应的药物,可减轻奥希替尼单独用药引起的皮肤毒性副作用。

2、为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:

3、本发明提供了甘草酸在制备减轻奥希替尼皮肤毒副作用的药物中的应用。所述甘草酸的cas号为53956-04-0,分子式为c42h62o16,分子量为822.96。

4、本发明经体外细胞实验和小鼠体内实验研究证明,甘草酸对奥希替尼诱导的皮肤毒性具有显著抑制效果,可用于治疗奥希替尼诱导的皮肤毒性,从而扩大奥希替尼的临床应用。

5、本研究中体内实验所使用的甘草酸为其铵盐形式,纯度>95%。

6、进一步的,所述奥希替尼皮肤毒副作用为包括:小鼠脱毛、皮疹。

7、进一步的,所述奥希替尼皮肤毒副作用为包括:小鼠表皮厚度降低,增殖标志物下降。

8、进一步的,所述奥希替尼皮肤毒副作用为包括:角质形成细胞凋亡相关蛋白c-parp、c-caspase-3表达水平上调。

9、优选的,所述甘草酸的使用剂量为30mg/kg。研究表明,该用药剂量为安全有效剂量。

10、本发明针对奥希替尼等egfr抑制剂诱导的皮肤毒性,提供了一种有效的治疗药物。研究表明,与奥希替尼单用组相比,合用甘草酸可显著抑制小鼠表皮组织中角质形成细胞的凋亡,并减轻小鼠表皮组织损伤。此外,甘草酸用药剂量低,对动物存活、皮肤正常功能等情况无影响,说明甘草酸作为保护剂是合理且安全的,具有较高可行性。

11、所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。

12、药物剂型为液体制剂或固体制剂,包括口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。

13、本发明具备的有益效果:

14、(1)本发明提供了甘草酸在制备治疗奥希替尼药物毒性制剂中的新用途,甘草酸可显著改善和减轻奥希替尼引起的皮疹、脱屑及炎症反应,减轻奥希替尼引起的角质形成细胞凋亡、炎症。甘草酸可有效减轻奥希替尼毒副作用,提高奥希替尼安全性,扩大其临床应用。

15、(2)甘草酸用药剂量低、安全性高且价格适中,可根据需要制成合适的剂型,临床可行性高。



技术特征:

1.一种甘草酸在制备减轻奥希替尼毒副作用的药物中的应用,所述甘草酸的cas号为53956-04-0。

2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,甘草酸能减轻奥希替尼引起的皮疹,脱毛及炎症反应。

3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,甘草酸能减轻奥希替尼引起的角质形成细胞凋亡、炎症。

4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物由甘草酸或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂制备。

5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,药物剂型为液体制剂或固体制剂。


技术总结
本发明公开了甘草酸在制备减轻奥希替尼毒副作用的药物中的应用。在体外HaCaT细胞株中,甘草酸能显著提高奥希替尼作用下角质形成细胞的存活率,降低凋亡率,降低细胞Cleaved PARP及DNA损伤标志物γ‑H2A.X蛋白表达水平,降低炎症相关因子CCL2、CCL27、IL18、TNFα及IL6转录水平。在奥希替尼诱导的小鼠皮肤毒性模型中,甘草酸能显著改善皮肤脱毛和皮疹症状,恢复Ki67表达水平,改善奥希替尼导致的增殖失常;可明显减少表皮组织中的绿色荧光细胞数目,恢复小鼠表皮厚度,改善表皮受损现象,可有效减轻奥希替尼的毒副作用,显著改善奥希替尼引起的皮疹,脱毛及炎症反应,提高奥希替尼安全性。

技术研发人员:杨晓春,何俏军,杨波,罗沛华
受保护的技术使用者:浙江大学
技术研发日:
技术公布日:2024/12/17
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