本发明涉及药物制剂，具体涉及一种熊去氧胆酸口服混悬液的制备方法。
背景技术：
1、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，udca），化学名为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24酸，是人体内源性胆汁酸。熊去氧胆酸不仅可以促进胆固醇结石溶解，更可以替换人体胆汁酸池中具有细胞损伤作用的疏水性胆汁酸，从而发挥保护胆管上皮细胞、抑制肝细胞凋亡、调节干细胞免疫、刺激胆汁分泌等药理作用。目前，熊去氧胆酸在全球获批的主要适应症为胆固醇性胆囊结石、胆汁郁积性肝病和胆汁反流性胃炎，特别是治疗原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，pbc）唯一被fda批准用于原发性胆汁郁积性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等各种胆汁郁积性肝病的首选药物。
2、熊去氧胆酸为弱酸性化合物，根据日本医疗用医药品品质情报集数据显示，熊去氧胆酸在水中溶解性仅为0.0064mg/ml，在ph1.2和ph6.8介质中溶解度分别为0.0027mg/ml和0.222mg/ml。熊去氧胆酸在胃内酸性环境基本不能溶出，而在小肠ph6.8及以上的环境可以溶出。溶出后的熊去氧胆酸可在近端小肠被迅速吸收，因此原料药的表观溶解度是影响其在近端小肠吸收的关键因素，进而影响了熊去氧胆酸制剂在体内的生物利用度。
3、熊去氧胆酸口服制剂的原研企业为德国的dr. falk福克大药厂，制剂类型有片剂、胶囊和混悬剂，最早于2000年，片和胶囊剂即在国内获批上市。近年来，口服混悬液作为一种新型液体制剂，以其吸收速度快、便于老人和儿童服用以及可以实现基于体重精准给药的优势，越来越受到患者欢迎。熊去氧胆酸作为生物药剂学分类为bcsii类的药物，其溶出速度是药物体内吸收过程的限速步骤。因此如何提高难溶性药物的溶解度是提高该类药物生物利用度的关键和技术难点，而目前规格为0.25g/5ml的市售熊去氧胆酸口服混悬剂原研制剂在ph6.8介质中的最终溶出度不足60%。有文献报道（parquet m,bioavailability, gastrointestinal transit, solubilization and faecalexcretion of ursodeoxycholic acid in man[j]. eur j clin invest, 1985,15:171-178），大于250mg规格的熊去氧胆酸口服制剂在小肠ph6.8环境下难以完全溶出，在体内无法吸收完全，因此如何提高难溶性药物的溶解度是提高熊去氧胆酸类药物生物利用度的关键和技术难点。
4、现有的提高熊去氧胆酸口服混悬剂生物利用度的药剂学技术主要为制备纳米混悬剂，如专利cn101606906a和专利cn113975233a中均公开了制备纳米熊去氧胆酸口服混悬剂的方法，但制备纳米混悬剂存在成本高，工艺复杂，稳定性差，需额外添加稳定剂等缺点。
5、因此，设计一个能提高熊去氧胆酸口服混悬剂生物利用度，并能简便、稳定的工业化生产的处方和制备工艺， 是本领域急需解决的首要技术问题。
6、另外，目前原研德国的dr. falk福克大药厂所生产的熊去氧胆酸口服混悬液存在黏度高，对灌装设备要求较高，所以改善熊去氧胆酸口服混悬液的流动性，使其适于常规生产设备也是需要解决的技术难题。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的局限与缺陷，发明人进行了大量的实验研究，从改善熊去氧胆酸原料药在ph6.8磷酸盐介质中的表观溶解度为出发点，尝试了多种增加难溶性药物溶解度的方法，意外发现相比于结晶态熊去氧胆酸，呈无定形状态的熊去氧胆酸的体外溶出度要高出约40%。更令人惊喜的是，本发明制备的无定形态熊去氧胆酸原料药的差热扫描（dsc）结果显示其玻璃转化温度高达107.7℃，说明无定形状态的熊去氧胆酸在理论上就具备良好的物理稳定性，而随后6个月的加速稳定性研究结果也证实了这一点。
2、发明人尝试了包括溶剂沉淀法、溶剂旋蒸法、熔融骤冷法、物理研磨法在内的多种制备无定形药物方法，最终在熔融骤冷法试验结果基础上开发出能连续稳定制备出高纯度无定形态熊去氧胆酸原料药的热熔挤出方法，本制备方法使用分段式双螺杆热熔挤出设备，关键工艺参数为机筒温度设置、螺杆转速和冷却速度。
3、经多次摸索，确定热熔挤出机筒的温度设置范围为180℃~210℃，其中分段1（靠近进料口区域）温度为180℃~190℃，高于此温度范围原料药会过早出现粘结，导致进料不畅，而低于该温度会使得熊去氧胆酸无法熔融，导致挤出失败。另外为保证原料药不发生过的过热变色降解情形，挤出温度必须控制在210℃以下。在此温度范围内，熊去氧胆酸流体的黏度较高，为避免扭矩过大，设备螺杆转速就不能过快，经确认转速范围控制在50 ~100转较适宜。
4、另一方面，发明人还对挤出物的冷却方式进行对比研究。在试验过程中，发现熊去氧胆酸原料药熔融后的冷却速度对制备出高纯度熊去氧胆酸无定形物至关重要。当冷却速度越快时，制备的熊去氧胆酸无定形物的晶型纯度就越高。我们尝试了各种冷却方式，包括传送带空气自然冷却、水浴冷却和经冷却辊快速冷却。最终试验结果表明，经空气自然冷却和循环水浴方式冷却得到的熊去氧胆酸无定形粉末中均存在少量的结晶态熊去氧胆酸，只有使用冷却辊进行冷却操作，方可成功制备出高纯度的无定形态熊去氧胆酸。冷却辊技术可将热熔物在冷却辊上铺开并滚出，可以在短时间内实现超过100℃的冷却温差，从而满足了我们对溶出物快速冷却的需要。
5、本发明还提供了一种制备具有良好稳定性和高生物利用度的熊去氧胆酸口服混悬液的方法，包含如下步骤：
6、1）原料药预处理：将结晶态的熊去氧胆酸原料药粉碎并过60目筛，通过设备热熔挤出冷却粉碎得玻璃态片状物，后经气流粉碎得到粒径d90范围为5~30μm的无定形状态熊去氧胆酸原料药；
7、2）称取处方量的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物适量，置去离子水中高速均质5~15min，剪切速度10~20kr/min，搅拌1~2h后得充分溶胀后的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠水分散体；
8、3）将处方量的抑菌剂、ph调节剂、抗絮凝剂、矫味剂加入水分散体中，搅拌均匀后，加入处方量的经处理原料，并低速搅拌均匀；
9、4）设置剪切速度5~10kr/min，高速均质30~60min，即得粒径d90范围为1~10μm的熊去氧胆酸口服混悬液。
10、本发明所述熊去氧胆酸口服混悬液制备方法中，无定形熊去氧胆酸原料药的初始粒径d90范围为5~30μm，优选为10~20μm，当粒径小于5μm时，经均质工艺处理后，会有部分原料粒径小于1μm，由于比表面积大，系统稳定性差，混悬液易出现絮凝现象，而当粒径大于30μm时，原料药的溶出速度会变慢，进而影响体内吸收。试验结果证实，当熊去氧胆酸口服混悬液中粒径d90范围为1~10μm时，产品稳定性好，溶出速度快，最终溶出度接近80%，而同等条件下市售原研制剂的溶出度不足60%。
11、本发明所述熊去氧胆酸口服混悬液中使用的助悬剂种类为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物。使用微晶纤维素-羧甲基纤维素钠作为助悬剂的混悬液具触变性，当微晶纤维素钠粒子在水中形成的网状结构受到屈服值以上的剪切力时，网状结构被破坏，表观粘度急速降低，因此，与其它助悬剂形成的混悬液相比，本产品服用时无粘稠感，口感更为润滑舒适。发明人对包括cl-611、rc-591和rc-581在内的多种助悬剂型号进行筛选后，最终选择型号为cl-611的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠制备口服混悬液，所制备的混悬剂产品的流动性能优于原研制剂， 在生产放大便利性和定量准确性上具备一定的技术优势。
1.一种熊去氧胆酸口服混悬液，由熊去氧胆酸、助悬剂、ph调节剂、抑菌剂和甜味剂组成，其特征在于，熊去氧胆酸为无定形状态，助悬剂种类为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物；其中熊去氧胆酸和助悬剂用量比为3:1~1.5:1。
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服混悬液，其特征在于，所用熊去氧胆酸无定形原料药粒径d90范围为5~30μm。
3.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服混悬液，其特征在于，所用熊去氧胆酸无定形原料药粒径d90范围为10~20μm。
4.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服混悬液，其特征在于，所述熊去氧胆酸口服混悬液粒径d90范围为1~10μm。
5.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服混悬液，其特征在于，所述无定形熊去氧胆酸原料药由热熔挤出机制备。
6.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸口服混悬液，其特征在于，所述热熔挤出机为双螺杆挤出机，机筒温度范围为180℃~210℃，螺杆转速50~100rpm，后接冷却辊及粉碎机。
7.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服混悬液，其特征在于，所述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物型号为cl-611。
8.一种熊去氧胆酸口服混悬液制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
