本发明涉及包含人乳低聚糖混合物的组合物，该人乳低聚糖混合物由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成，该组合物用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感。该组合物在将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平方面特别有效。该组合物特别可用于减少腹痛，诸如与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛，并且因此还有助于减少哭闹期并改善该婴儿和幼儿的睡眠质量、总体生活质量、情绪、嬉闹性、性格和/或快乐度。
背景技术：
1、婴儿(包括新生儿)以与成人相同的方式经历疼痛，如例如goksan等人；fmrireveals neural activity overlap between adult and infant pain；elife2015；4:e06356所揭示的。其他研究甚至表明，婴儿可能比成人和大龄儿童更急剧地感受到疼痛。
2、婴儿和幼儿可能经历各种类型疼痛(其可例如是由可变成慢性的炎症引起)。在婴儿和幼儿中，如同在成人中，疼痛与反应相关，诸如心率增加、心率变异性改变、呼吸更快和更浅(这导致更低的氧饱和度)、以及更高的动脉压。已发现由长期或反复暴露于疼痛而引起的此类反应对婴儿和幼儿的发育具有负面影响，并且可导致例如疼痛系统的异常发育，诸如痛觉过敏，或者导致应激相关激素的调节受损，诸如皮质醇的产生增加。参见例如ziraldo,breanne,“infant pain management”(2010)；senior honors theses；198，其可以从liberty university,virginia,usa获得并且在申请日在http://digitalcommons.liberty.edu/honors/198可用。
3、婴儿和幼儿尤其暴露于特定来源的疼痛，诸如腹痛。腹痛的原因包括腹部不适、功能性肠胃障碍和胃肠疾病。
4、不适的常见原因的一个示例是例如绞痛(benninga等人，childhood functionalgastrointestinal disorders:neonate/toddler gastroenterology 150(2016):1443-55)。绞痛的起因未被完全理解，但其似乎与肠道对疼痛的超敏反应相关，使得由气体或粪便的正常通过引起的肠道扩张导致绞痛婴儿疼痛，从而导致婴儿或幼儿长时间的哭闹期、睡眠不佳以及生活质量降低，情绪、嬉闹性、性格和快乐度受到影响，继而对父母的生活质量产生负面影响。腹痛也可起因于其他不适原因，诸如粪便模式受损、暴露于新食物、胃气胀和痛性痉挛以及功能性肠胃障碍。
5、功能性肠胃障碍是胃肠道的非破坏性障碍，并且包括功能性消化不良、功能性便秘、功能性腹泻、肠易激综合征(ibs)、腹型偏头痛、再发性腹痛(rap)和非特异性功能性腹痛(fap-nos)。功能性腹痛障碍的进一步详细定义提供于hyams等人；childhoodfunctional gastrointestinal disorders:child/adolescent；gastroenterology 150(2016):1456–1468。
6、也会发生胃肠疾病，诸如炎性肠病(ibd)、感染性腹泻和坏死性小肠结肠炎(nec)。炎性肠病(ibd)是胃肠道的严重慢性和破坏性障碍。其包括克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)。
7、因此希望减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感。然而，与疼痛管理药物相关的副作用在婴儿和幼儿中比在成人中甚至可能更成问题。因此，特别感兴趣的是鉴定减少婴儿和幼儿的伤害感觉的非药理学且与婴儿或幼儿的低风险相关的手段。鉴定特别适于人类婴儿和/或幼儿并且能够减少疼痛和/或疼痛感的成分也将是特别有利的。
8、建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母乳或婴儿配方食品的强化剂。在此类情况下，甚至更优选的是提供通过营养干预来减少婴儿和幼儿的伤害感觉并因此减少疼痛发生率的手段。
9、现有技术中已经研究了营养成分(诸如人乳低聚糖)对疼痛的效果。us2016/0243139公开了包含一种或多种人乳单糖或低聚糖的合成组合物用于治疗内脏痛的用途。根据本文档的教导内容，可使用多种人乳单糖和低聚糖，优选的是2'-fl、3'fl、dfl、lnnt、3'-sl、6'-sl或lnfp-1，并且最优选的是2'-fl和lnnt或lnt的混合物。
10、wo2016/139329涉及用途是用于改善婴儿或幼儿的粪便稠度或频率的组合物，此类效果与预防和/或治疗绞痛和/或肠道不适相关。针对该益处，使用了包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种n-乙酰化低聚糖的营养组合物。岩藻糖基化低聚糖和n-乙酰化低聚糖可在广泛列表内进行选择。最优选的岩藻糖基化低聚糖为2-fl，并且最优选的n-乙酰化低聚糖为lnnt。
11、进一步优化营养组合物对减少所有婴儿和幼儿的伤害感觉的效果，或至少提供对减少婴儿和幼儿的伤害感觉有效的另选的组合物将是有用的。
12、婴儿和幼儿的一些特定人群特别需要能够减少腹痛和/或疼痛感的组合物。此类婴儿和幼儿为例如早产婴儿、低出生体重婴儿、和/或生长迟缓的婴儿或幼儿。实际上，此类婴儿通常经历不良医学病症，并且需要比足月婴儿和经历正常发育的婴儿显著更频繁的医学干预。遗憾的是，许多此类医学干预对于婴儿或幼儿是痛苦的，因此面临反复且有时急性的疼痛。对于此类婴儿，用能够减少伤害感觉的营养组合物来补充药理学疼痛管理是特别有利的。
13、很明显，需要开发合适的方法以用于减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感，并且特别是腹痛和/或内脏敏感性。
14、此外，由于这类婴儿或幼儿特别娇弱，因此还需要递送这种健康益处的方式应当是特别适合年幼个体(婴儿和幼儿)的方式，不涉及传统的药物干预的方式。
15、需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康有益效果：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
16、还需要以保持此类递送价格合理且大多数人可负担的方式递送此类有益效果。
17、因此，至少部分地由于副作用的相关风险，显然需要开发替代方法，而不是传统的药物干预诸如使用药物止痛剂。
技术实现思路
1、本发明人已经发现，包含由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成的人乳低聚糖混合物的组合物可有利地用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感，特别是腹痛和/或内脏敏感性。本发明人已经发现，人乳低聚糖的该特定混合物在减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感，特别是腹痛和/或内脏敏感性方面特别有效。由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成的人乳低聚糖混合物比其他低聚糖混合物(诸如例如唾液酸化低聚糖混合物)更有效。甚至令人惊讶地发现，由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成的低聚糖混合物比这两种低聚糖与附加人乳低聚糖(诸如n-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖和/或其他岩藻糖基化低聚糖)的混合物更有效，如通过示例所演示的。
2、因此，本发明由此提供了一种包含人乳低聚糖混合物的营养组合物，该人乳低聚糖混合物由2'-岩藻糖基乳糖(2'-fl)和二岩藻糖基乳糖(difl)组成，该组合物用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感的方法中。在一个优选的实施方案中，营养组合物用于将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
3、本发明还提供了一种包含人乳低聚糖混合物的成长乳，该人乳低聚糖混合物由2'-fl和difl组成，该成长乳用于减少儿童的疼痛和/或疼痛感的方法中。在一个优选的实施方案中，成长乳用于将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
4、本发明的营养组合物特别有利于在婴儿或幼儿中用于以下方法
5、-减少内脏敏感性
6、-减少腹痛；
7、-减少与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛；
8、-减少哭闹期；
9、-改善睡眠质量；和/或
10、-改善生活质量。。
11、本发明还涉及包含由2'-fl和difl组成的人乳低聚糖混合物的组合物在以下方法中的用途：在婴儿或幼儿中
12、-减少内脏敏感性
13、-减少腹痛；
14、-减少与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛；
15、-减少哭闹期；
16、-改善睡眠质量；和/或
17、-改善生活质量。。
18、本发明还涉及包含由2'-fl和difl组成的人乳低聚糖混合物的组合物在以下方法中的用途：在婴儿或幼儿中
19、-改善情绪，
20、-改善嬉闹性，
21、-改善性格，和/或
22、-改善快乐度。。
1.营养组合物，所述营养组合物包含人乳低聚糖混合物，所述人乳低聚糖混合物由2'-岩藻糖基乳糖(2'-fl)和二岩藻糖基乳糖(difl)组成，所述营养组合物用于减少12个月以下婴儿或一至三岁以下幼儿的疼痛和/或疼痛感的方法中。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途为用于减少婴儿或幼儿的腹痛和/或内脏敏感性。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途为将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途为用于减少与胃肠不适和/或与功能性肠胃障碍和/或与胃肠疾病相关的疼痛。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或所述幼儿经历疼痛。
6.根据权利要求5所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或所述幼儿经历腹痛。
7.根据权利要求6所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或所述幼儿经历与胃肠不适和/或功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的营养组合物，其中胃肠不适选自绞痛、胃气胀和/或痛性痉挛，功能性肠胃障碍选自功能性消化不良、功能性便秘、功能性腹泻、肠易激综合征(ibs)、腹型偏头痛和/或再发性腹痛(rap)、非特异性功能性腹痛(fap-nos)，并且胃肠疾病选自炎性肠病(ibd)、感染性腹泻和/或坏死性小肠结肠炎(nec)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中2'-fl和difl以5:1至14:1，诸如5:1至12:1、5:1至10:1、6:1至10:1或7:1至9:1的2'-fl:difl重量比存在。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述人乳低聚糖混合物相对于所述组合物以0.15g/l至15g/l，诸如相对于所述组合物以0.5g/l至10g/l、0.75g/l至7.5g/l、1g/l至5g/l或1g/l至2g/l的量存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中以干重计，所述人乳低聚糖混合物相对于组合物以0.11g/100g至11g/100g，诸如以干重计，相对于组合物以0.4g/100g至7.5g/100g、0.6g/l至6g/l、0.8g/100g至3.8g/100g或0.8g/100g至1.5g/100g的量存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述hmo混合物以一定量提供于本发明的所述营养组合物中，使得所述营养组合物的正常食用为食用其的所述婴儿或幼儿提供0.1g/天至10g/天，诸如0.2g/天至9g/天、0.3g/天至8g/天、0.4g/天至7g/天、0.5g/天至6g/天、0.6g/天至5g/天、0.8g/天至3g/天、0.9g/天至2g/天或1g/天至1.5g/天的总日剂量。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，所述营养组合物包含选自包含以下项的列表的至少另一种低聚糖和/或其纤维和/或其前体：低聚半乳糖(gos)、低聚果糖(fos)、低聚木糖(xos)、菊粉、聚右旋糖、它们的任意组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，所述组合物还包含至少一种益生菌，所述益生菌相对于所述组合物(干重)的量为103cfu/g至1012cfu/g。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为包含hmo混合物的婴儿配方食品，所述hmo混合物由2'-fl和difl组成，其中：
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为补充剂或强化剂，并且包含由2'-fl和difl组成的hmo混合物，其中：
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物用于早产婴儿、低出生体重的婴儿和/或小于胎龄出生的婴儿(sga)。
19.成长乳，所述成长乳包含人乳低聚糖混合物，所述人乳低聚糖混合物由2'-fl和difl组成，所述成长乳用于减少介于三岁和七岁之间的儿童的伤害感觉。
20.根据权利要求19所述的用于所述用途的成长乳，其中所述用途如权利要求2至8或18中任一项所述。
21.根据权利要求19或20所述的用于所述用途的成长乳，其中所述成长乳的组成如权利要求9至17中任一项所述。
22.包含由2'-fl和difl组成的人乳低聚糖混合物的组合物在以下方法中的用途：在十二个月以下婴儿或一至三岁以下幼儿中
23.包含由2'-fl和difl组成的人乳低聚糖混合物的成长乳在以下方法中的用途：在介于三岁和七岁之间的儿童中
24.根据权利要求21或22所述的用途，其中所述成长乳的组成如权利要求8至16中任一项所述。
