本发明涉及医疗药品。，具体涉及一种基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法。
背景技术：
1、哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂一般为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，杂质含量高，存在一定的安全隐患。在哌拉西林钠他唑巴坦钠产品中，由于其“有关物质”类杂质绝大部分来源于哌拉西林钠，故哌拉西林钠原料药的产品杂质决定了最终产品的杂质水平。哌拉西林酸的质量在提高药品使用过程中的抗菌活性和安全性起到非常关键的作用。于是，专利号“201510040537.5”公开的“一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂及其制备、灌装方法”，为一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，该生产注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂普遍采用哌拉西林酸、他唑巴坦酸和碳酸氢钠作为反应原辅料进行生产，制备的冻干制剂在贮存24个月后，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的含量明显降低，ph明显降低，其产品的稳定性有待进一步改善。现有技术中专利号“201610027784”公开的“一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法”，通过在冻干之前，增加“步骤(1)如ph低于6.3，则加入碳酸氢钠进行调节；如果ph值高于6.6，则加入柠檬酸进行调节”的方式，通过加入柠檬酸成盐，提高产品的酸度稳定性，抑制了哌拉西林钠和他唑巴坦钠的分解，提高了产品的贮存稳定性。但是同样存在以下问题：
2、(1)，现有技术中哌拉西林钠和他唑巴坦钠配料后形成药料，并没有过滤过程(或者简单的单级过滤)，影响制备注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的药品纯度；
3、(2)，现有采用常规的冻干工艺，是不能将哌拉西林钠他唑巴坦钠原粉中的注射用水完全全排除的，以至于再后续注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠保存过程中也存在ph明显降低，影响稳定性，且现有技术中没有记载灌装详细过程，保证良好的密封性，以实现注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠长期贮存后，且能保证疗效；
4、(3)，由于现有技术的冻干后仍有水分的存在，导致产品易降解，纯度低，会临床不良反应发生概率。
5、如何解决上述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制备过程中的问题，是当前需要解决的问题。
技术实现思路
1、本发明的目的是克服现有技术中注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制备过程中的问题。本发明的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，通过分阶段反复冻干注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，配合半压塞，压塞的灌装工艺，使得注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干均匀呈疏松块状物，保证产品临床使用复溶迅速，而且，由于分阶段反复冻干使产品呈疏松块状物(上、下里外水分均一，虽然极少的水分存在，即水分低但是均匀)，有利于长期贮存，保证稳定的ph值，产品保质期长，产品不易降解，有关物质少，纯度高，保证疗效的同时减少临床不良反应发生概率，而且，保证产品性状呈疏松块状物，临床使用溶解迅速，减少复溶等待时间，具有良好的应用前景。
2、为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：
3、一种基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，包括以下步骤，
4、步骤(a)，称量
5、将原辅料经外包装拆除、消毒，传入c级洁净区，按照指令量称量原辅料，所述原辅料包括原料药、辅料，所述原料药包括哌拉西林、他唑巴坦，所述辅料包括依地酸二钠、碳酸氢钠、枸橼酸；
6、步骤(b)，配料
7、(b1)，在700l浓配罐中加入配液体积的注射用水，将注射用水冷却至10～20℃并保持，投原辅料前取出35％注射用水于不锈钢密闭桶中备用，剩余的65％注射用水留于浓配罐内；
8、(b2)，取称重后的枸橼酸、依地酸二钠在静止下依次加入浓配罐中，开启搅拌，转速为30hz，搅拌20分钟使枸橼酸、依地酸二钠完全溶解在注射用水中，形成药液；
9、(b3)，在转速为15hz的搅拌环境下，加入称重后的哌拉西林，并继续在转速为30hz的搅拌环境下持续5分钟使药液悬混；
10、(b3)，在转速为20hz的搅拌环境下，缓慢加入称重后95％的碳酸氢钠，加入完毕后，在转速为30hz的搅拌环境下，搅拌40分钟使药液澄清；
11、(b4)，在转速为15hz环境下，继续加入称重后的他唑巴坦，在转速为30hz搅拌环境下搅拌30分钟，再继续加入称重后余下5％的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，并确认药液的ph值为5.9～6.3，以表示完全反应，若ph值不在规定范围内，通过添加碳酸氢钠或枸橼酸进行调节；
12、步骤(c)，稀配并得到过滤药液
13、(c1)，将药液由经0.45μm聚醚砜过滤器打至500l的稀配罐，其中，过滤压力：≤0.2mpa；滤器上下游压差：≤0.2mpa，过滤滤芯一次性使用；
14、(c2)，将不锈钢密闭桶中备用的35％注射用水添加到稀配罐，在转速为30hz搅拌环境下搅拌15分钟混匀，稀配罐的温度控制在至5～10℃之间；
15、(c3)，从稀配罐取样检测中间体，通过hplc测定含量，根据产品的规格计算出灌装量；
16、(c4)，将稀配罐的药液由经配液间的0.22μm聚醚砜过滤器、收液间的0.22μm聚醚砜过滤器滤至储液密闭桶中得到过滤药液，过滤温度：5～20℃；过滤压力：≤0.2mpa；过滤时间：0.5～3h/批；滤器上、下游压差：≤0.2mpa，过滤滤芯一次性使用；
17、步骤(d)，将用于过滤药液灌装的中硼硅玻璃瓶、胶塞、转运器具、灌封铝盖分别进行清洗、灭菌；
18、步骤(e)，灌装、压半塞
19、将过滤药液按照注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠中间产品标准检验，并通过hplc测定含量，根据产品的规格计算出灌装量，将过滤药液灌装于中硼硅玻璃瓶中并压半胶塞，形成半塞灌装瓶，并将半塞灌装瓶在温度为5℃的降隔板上放置；
20、步骤(f)，分阶段冻干、压塞
21、(f1)，预冻阶段：将批量完成的半塞灌装瓶，将60分钟内控制导热油的温度逐渐降至-50℃，并保持120分钟；
22、(f2)，升华阶段：依次经历，将60分钟内控制导热油的温度逐渐升温至-25℃、再120分钟内控制导热油的温度逐渐由-25℃升温至0℃、再120分钟内控制导热油的温度逐渐由0℃升温至25℃、再90分钟内控制导热油的温度逐渐由25℃升温至35℃，并保持420分钟，真空为30±5pa；
23、(f3)，解析阶段：将60分钟内控制导热油的温度逐渐由35℃升温至38℃、再90分钟内控制导热油的温度逐渐由38℃升温至48℃，并保持60分钟～90分钟，真空为30pa±5pa；
24、(f4)，关闭掺气阀，继续保持2小时，分阶段冻干结束；
25、(f5)，对分阶段冻干的半塞灌装瓶，充无菌氮气后完成压塞，形成压塞灌装瓶，该充无菌氮气部分复压压力在-0.03～-0.04mpa之间；
26、步骤(g)，出箱、轧盖、检漏
27、(g1)，冻干结束后，压塞灌装瓶在灌装间出箱经输送带进入轧盖间，轧盖速度为20-50hz，试轧盖时，先轧两圈后停机，检查轧铝盖的松紧度和铝盖的包边情况，轧盖是否合格，若轧盖合格，开始正常运行，实现压塞灌装瓶的连续轧铝盖，形成轧铝盖灌装瓶；
28、(g2)，通过色水法对轧铝盖灌装瓶检漏
29、(g21)取样：每批生产的轧铝盖灌装瓶的前、中、后三个阶段分别随机抽样，每个阶段各取样10瓶；
30、(g22)判定标准：取抽样品放入装有0.1％亚甲基蓝溶液的减压干燥器内，使其全部浸没，抽真空至30±2kpa，保持30分钟后，使其恢复常压；再维持30分钟后，取出抽样品；用水冲洗抽样品的瓶身表面至外壁无明显颜色残留，即为合格；
31、步骤(h)，灯检、贴签、包装、入库
32、灯检人员需检查灯检机照度，照度应在1000lx-1500lx之间，将输送带的每瓶轧铝盖灌装瓶取出，置于灯下20～30公分，人工目测进行连续灯检，发现不良品，拿出放置在红色专用箱中；合格的轧铝盖灌装瓶放置在另一条传输带上，通过输送带送至外包间进行贴签、包装、入库。
33、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，步骤(a)，称量的标准为每瓶轧铝盖灌装瓶所需的单位用量：哌拉西林2000mg、他唑巴坦250mg，依地酸二钠0.5mg、碳酸氢钠476.5mg、枸橼酸71.5mg、注射用水8.5ml。
34、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，步骤(b)，配料过程中，浓配罐的温度控制在10～20℃之间；步骤(c)，稀配过程中，稀配罐的温度控制在至5～10℃之间。
35、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，步骤(b)、步骤(c1)-步骤(c2)的操作时间均不超过8小时；步骤(c4)的操作时间不超过10小时，且将稀配罐的药液由经配液间的0.22μm聚醚砜过滤器、收液间的0.22μm聚醚砜过滤器滤至储液密闭桶中得到过滤药液，弃去过滤后前段的1000ml滤液。
36、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，步骤(d)，将用于过滤药液灌装的中硼硅玻璃瓶、胶塞、转运器具、灌封铝盖分别进行清洗、灭菌，各包括如下过程，
37、(d1)，中硼硅玻璃瓶的清洗、灭菌：依次包括循环水注满瓶超声波清洗、循环水外喷淋、纯化水清洗、洁净压缩空气吹淋、注射用水清洗、洁净压缩空气吹淋、干燥灭菌、冷却、出瓶、抽检合格、备用，所述干燥灭菌设350℃，且≥5min；超声波清洗机的速度为：20ml瓶限速150瓶/分；所述(d1)干燥灭菌后的中硼硅玻璃瓶储存不得超过8小时，超过8小时应重新清洗、灭菌；
38、(d2)，胶塞的清洗、灭菌：依次包括取胶塞、加料、喷淋、混洗、漂洗、可见异物检查、湿热灭菌、干燥灭菌、冷却、出塞，其中，干燥灭菌的灭菌温度121℃，灭菌时间大于30分钟，所述干燥灭菌的胶塞使用期应限不超过24小时；
39、(d3)，转运器具的清洗、灭菌：依次包括清洗、灭菌、干燥、冷却、出器具，根据转运器具的不同选择干热灭菌或者湿热灭菌，其中干热灭菌有效期为24小时，湿热灭菌有效期为24小时；
40、(d4)，灌封铝盖的的清洗、灭菌：依次包括取铝盖、装框、设120℃消毒2小时、冷却、出铝盖，所述消毒后的灌封铝盖使用期限是24小时。
41、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，步骤(e)，灌装、压半塞，灌装过程中每30分钟检查一次装量及压半塞质量、可见异物并作好记录，过滤药液从无菌过滤开始至灌装开始不超过10小时；过滤药液在储液密闭桶的保存时限应不超过10小时；灌装开始至灌装结束应在12小时，且室温不超过8℃。
42、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，步骤(f)，分阶段冻干、压塞过程中，停机判断标准为关闭箱阱阀，箱内真空上升≤0.5pa/min。
43、优选的，基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，(g1)，轧盖是否合格，用拇指、中指、食指卡住瓶盖边缘，呈三角直立，双手反向均匀用力，以拧不动为合格。
44、本发明的有益效果是：本发明的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，通过分阶段反复冻干注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，配合半压塞，压塞的灌装工艺，使得注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干均匀呈疏松块状物，保证产品临床使用复溶迅速，而且，由于呈疏松块状物水分去除也均匀，整个分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠上、下里外水分均一(极少的水分存在，即水分低但是均匀)，有利于长期贮存，保证稳定的ph值，并具有以下特点，
45、(1)采用三级过滤，稀配过滤：将药液由经0.45μm聚醚砜过滤器打至500l的稀配罐，过滤滤芯一次性使用；配液间过滤：将稀配罐的药液由经配液间的0.22μm聚醚砜过滤器；收液间过滤，收液间的0.22μm聚醚砜过滤器滤至储液密闭桶中得到过滤药液，通过三级过滤的措施，保证注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的纯度，有关物质(总杂)的降低，大大提升注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的疗效；
46、(2)灌装、压半塞、分阶段冻干、压塞，四个工序依次进行，将压半塞后的半塞灌装瓶进行分阶段冻干，然后才进行压塞，其中分阶段冻干尤为关键，具体表现如下：预冻阶段，半塞灌装瓶内的过滤药液为次成型晶型疏松有利于内部水分的升华排出；升华阶段，分次升温有利于多次升华，水分排出更彻底；解析阶段，缓慢升温既保证制品(半塞灌装瓶内的过滤药液)不受热降解，又能使得半塞灌装瓶内升华的水分排出瓶外；关闭掺气阀，该过程保持负压状态，隔绝空气，防止制品(半塞灌装瓶内的过滤药液)储存期吸收空气中水分，上述过程都很关键，实现半塞灌装瓶内的过滤药液可靠有效的水分排出，且不吸收空气中水分。而且，压半塞后进行分阶段冻干，能够保证制品(半塞灌装瓶内的过滤药液)中的水分在冻干升华后，通过半塞的孔径被抽到瓶外，然后再进行压塞的工艺，密封保证药品(成品)的无菌性，同时也防止药品(成品)存储过程中吸收空气中的水分。
47、(3)将用于过滤药液灌装的中硼硅玻璃瓶、胶塞、转运器具、灌封铝盖分别进行清洗、灭菌，在灌装过程中保证产品的品质，杜绝污染；
48、(4)设置轧盖、检漏、灯检三个品控工艺，判断成品是否合格，确保基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠成品药的合格率。
1.基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：包括以下步骤，
2.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：步骤（a），称量的标准为每瓶轧铝盖灌装瓶所需的单位用量：哌拉西林2000mg、他唑巴坦250mg，依地酸二钠0.5mg、碳酸氢钠476.5mg、枸橼酸71.5mg、注射用水8.5ml。
3.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：步骤（b），配料过程中，浓配罐的温度控制在 10～20℃之间；步骤（c），稀配过程中，稀配罐的温度控制在至5~10℃之间。
4.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：步骤（b）、步骤（c1）-步骤（c2）的操作时间均不超过8小时；步骤（c4）的操作时间不超过10小时，且将稀配罐的药液由经配液间的0.22μm聚醚砜过滤器、收液间的0.22μm聚醚砜过滤器滤至储液密闭桶中得到过滤药液，弃去过滤后前段的1000ml 滤液。
5.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：步骤（d），将用于过滤药液灌装的中硼硅玻璃瓶、胶塞、转运器具、灌封铝盖分别进行清洗、灭菌，各包括如下过程，
6.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：步骤（e），灌装、压半塞，灌装过程中每30 分钟检查一次装量及压半塞质量、可见异物并作好记录，过滤药液从无菌过滤开始至灌装开始不超过10小时；过滤药液在储液密闭桶的保存时限应不超过 10小时；灌装开始至灌装结束应在 12小时，且室温不超过8℃。
7.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：步骤（f），分阶段冻干、压塞过程中，停机判断标准为关闭箱阱阀，箱内真空上升≤0.5pa/min。
8.根据权利要求1所述的基于分阶段冻干的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备、灌装方法，其特征在于：（g1），轧盖是否合格，用拇指、中指、食指卡住瓶盖边缘，呈三角直立，双手反向均匀用力，以拧不动为合格。
