本发明属于医药化合物制备领域，具体涉及一种甘草次酸脲衍生物及其制备方法与用途。
背景技术：
1、炎症是机体对组织损伤或治病因子入侵所产生的一种复杂的生理和病理反应，是免疫系统的基本防御机制。适度的炎症反应是宿主防御有害刺激和愈合恢复的重要过程，但是，急性炎症可能导致组织损伤、脓毒血症、癌症(immunobiology,2009,214(9-10):761-777)和休克(heiss e,herhaus c,等，j biolchem,2001,276,32008-32015)等病变。在致炎因子的作用下，单核细胞会转移至血管外的组织，并分化为巨噬细胞，该细胞被激活后会产生肿瘤坏死因子(tnf-α)、白细胞介素(tl-1β,tl-6)，前列腺素e2(pge2)和一氧化氮(no)等。这些因子大量表达会对内皮细胞、上皮细胞产生深刻影响，并在局部微环境的间充质细胞进行宿主防御、组织重建或者修复等(yona s,jung s.等，curropinhematol 2010,17,53-59)。
2、长期以来，非甾体抗炎药(nsaids)在镇痛和抗炎方面占据重要地位，但是长期使用nsaids会导致胃肠道不良事件的发生。
3、甘草最初记载于《神农本草经》，又称为甜草根、乌拉尔甘草、蜜草等，常用于治疗炎症、胃溃疡、肝病、肾上腺功能不全和肿瘤(monograph.glycyrrhiza glabra[j].altern.med.rev,2005,10:230–237.)。甘草酸是甘草中主要的生物活性成分，水解掉两分子葡萄糖醛酸后得到甘草次酸。大量研究(baltina,l.a.stolyarova,o.v.baltina,l.a.等，pharma.chem.j,2010,44:299–302.shetty,a.v.thirugnanam,s.dakshinamoorthy,g.等，int.j.oncol,2011,39:635–640.xie,c.li,x.wu,j.等，inflammation,2015,38:1639–1648.)表明，甘草次酸能够通过抑制花生四烯酸(aa)关键的代谢酶包括磷脂a2(pla2)、环氧化酶(coxs)和5-脂氧化酶(lox)的激活，发挥抗炎和抗癌作用。但是，甘草次酸(ga)不溶于水，做成制剂不利于吸收，生物利用度低。
4、中国科技文献(新型甘草次酸脲类化合物的设计、合成及其对急性肾损伤的治疗作用，硕士论文，安徽医科大学，2021年)中公开了一系列新型甘草次酸脲类化合物，其以甘草次酸为母核结构，将脲单元引入ga的结构中，通过拼接设计、合成了一系列含有甘草次酸脲类衍生物，并探究新型甘草次酸脲类化合物类药效，发现将脲单元引入ga的结构可以提高药效及利用度。
5、本发明通过结构改造，将甘草次酸2位烯醇化，然后将20位羧基改造为取代的脲结构，可以增强甘草次酸的各类药理活性，增加其水溶性，提高生物利用度，为甘草次酸衍生物的研究与开发提供了新的途径。
技术实现思路
1、为了增强甘草次酸类化合物的药理活性，并进一步增加其水溶性，提高其生物利用度，本发明提供一种甘草次酸脲衍生物及其制备方法与用途，本发明提供了所述甘草次酸脲衍生物的制备方法，还公开了所述甘草次酸脲衍生物作为一种抗炎药物的用途，具体可以应用于治疗和/或预防急性肾损伤、急性肺损伤、慢阻肺、浓毒血症等有关疾病的药物或者药物组合物中。
2、本发明通过下述技术方案实现上述技术效果：
3、本发明目的在于提供一种甘草次酸脲衍生物及其制备方法与用途；
4、本发明涉及通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐：
5、
6、式(i)中，r为单取代或双取代的氨基；
7、所述氨基的单取代基选自取代或未取代的c1-c6烷基、c3-c6的环烷基、取代或未取代的c6-c8的芳基；
8、所述双取代的氨基为所述n选自1-2；所述z选自c、o或n；所述z的位置在所在环上任意合理位置；所述的r1选自h、c1-c3烷基。
9、进一步地，所述c1-c6烷基的取代基选自羟基、羧基、所述z为o或n；所述z的位置在所在环上任意合理位置；
10、所述c6-c8的芳基的取代基选自卤素、c1-c3的烷基；
11、所述中，n为1时，z为c，r1为h；n为2时，z选自c、n、o，且z与所在环上的n处于对位，r1选自h、甲基。
12、更进一步地，所述中z为o，且z与所在环上另一取代基处于相邻位置；中z为n，且z与所在环上另一取代基处于邻位、对位或间位。
13、具体地，r选自正丙氨基、环丙氨基、环戊氨基、环己氨基、羟乙基氨基、羧甲基氨基、4-氟苯基氨基、2-乙基苯基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、2-吡啶甲基氨基、3-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、2-呋喃甲基氨基。
14、本发明同时提供了上述化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
15、以甘草次酸为原料，依据文献(chemische berichte,1957,vol.90,p.601,604)和(european journal of medicinal chemistry,2009,44(10):4112-4120.)，反应制得2-羟烯-3-甘草次酸酮(ⅱ)。
16、步骤(1)2-羟烯-3-甘草次酸酮(ⅱ)用乙酸酐酰化生成2-乙酰氧烯-3-甘草次酸酮(ⅲ)
17、
18、该反应所用溶剂为非质子溶剂，反应温度为-10～50℃。
19、步骤(2)2-乙酰氧烯-3-甘草次酸酮(ⅲ)与氯化亚砜反应生成2-乙酰氧烯甘草次酰氯-3-酮(ⅳ)，然后与叠氮钠反应，生成2-乙酰氧烯甘草次酸叠氮酯-3-酮(ⅴ)，然后加热重排得到异氰酸酯(ⅵ)
20、
21、羧基转化为酰氯的反应溶剂为非质子溶剂，反应温度为30～80℃；酰氯转化为叠氮酯所用的溶剂为thf或丙酮与水的混合溶剂，且两种溶剂的比例为1：5至5：1(体积比)，反应温度为-5～30℃；叠氮酯重排反应的溶剂为非质子溶剂，反应温度为30～100℃。
22、步骤(3)异氰酸酯(ⅵ)与取代的胺反应得到2-乙酰氧烯-甘草次酸脲(ⅶ)
23、
24、i：r1和r2不同时为h，当其中一个为h时，另一个为正丙基、环丙基、环戊基、环己基、羟乙基、羧甲基、4-氟苯基、2-乙基苯基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基；
25、ii：当r1和r2都不是h时，表示四氢吡咯、吗啉、哌啶、n-甲基哌嗪；
26、该反应所用溶剂为非质子溶剂，反应温度为0～60℃。
27、步骤(4)2-乙酰氧烯-甘草次酸脲(ⅶ)在碱性条件下水解，得到甘草次酸脲衍生物(ⅰ)
28、
29、该水解反应所用试剂为无机碱，溶剂为醇类溶剂，反应温度为0～60℃。
30、本发明的进一步目的在于提供上述所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐在制备抗炎药物、抗炎药物组合物中的应用；
31、所述药物组合物是指含有上述所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
32、本发明的再一目的是提供上述所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防急性肾损伤、急性肺损伤、慢阻肺、浓毒血症等有关疾病药物或药物组合物中的应用。
33、本发明的技术效果在于：以甘草次酸为原料，通过c-3羟基氧化为羰基，c-2烯醇化、酯化，c-20β羧基转化为异氰酸酯，然后与取代的胺发生加成反应、再用碱水解得到甘草次酸脲衍生物；本发明通过对甘草次酸类化合物进行修饰后，进一步提高了该类化合物的溶解度和生物利用度，药效实验表明，甘草次酸脲衍生物(ⅰ)没有明显的细胞毒性，能够有效结合sting(干扰素基因刺激因子)蛋白，阻断与炎症相关的sting/nf-κb信号传导，减少炎症因子的分泌和巨噬细胞极化；对于顺铂导致的小鼠急性肾小管坏死具有明显的保护作用。
1.一种化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，它具有如下通式：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，所述c1-c6烷基的取代基选自羟基、羧基、所述z选自o或n；所述z的位置在所在环上任意合理位置；所述c6-c8的芳基的取代基选自卤素、c1-c3的烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于所述中，n为1时，z为c，r1为h；n为2时，z选自c、n、o，且z与所在环上的n处于对位，r1选自h、甲基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，所述中z为o，且z与所在环上另一取代基处于相邻位置；中z为n，且z与所在环上另一取代基处于邻位、对位或间位。
5.根据权利要求1～4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，r选自正丙氨基、环丙氨基、环戊氨基、环己氨基、羟乙基氨基、羧甲基氨基、4-氟苯基氨基、2-乙基苯基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、2-吡啶甲基氨基、3-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、2-呋喃甲基氨基。
6.一种制备权利要求1～5所述化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为非质子溶剂，酰化试剂为乙酸酐，反应温度为-10～50℃；步骤(2)中2-乙酰氧烯甘草次酰氯-3-酮(ⅳ)与叠氮钠反应的溶剂为四氢呋喃或丙酮与水的混合溶液，且两种溶剂的比例为1：5至5：1(体积比)，反应温度为-5～30℃；2-乙酰氧烯甘草次酸叠氮酯-3-酮(ⅴ)重排反应的温度为30～100℃；步骤(4)中2-乙酰氧烯-甘草次酸脲(ⅶ)水解所用试剂为无机碱，溶剂为醇类溶剂，反应温度为0～60℃。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐在制备抗炎药物、抗炎药物组合物中的应用。
10.权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防急性肾损伤、急性肺损伤、慢阻肺、浓毒血症等有关疾病药物或药物组合物中的应用。
