本发明属于药物制剂，具体涉及一种枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂及其制备方法。
背景技术：
1、坦度螺酮是5-ht1a受体激动剂，是一种抗焦虑药物。该品种由日本住友制药株式会社开发，并首先于1996年在日本上市，商品名为“sediel”，上市剂型为薄膜衣片剂。2003年，本品进入中国市场，上市规格为10mg/片，适应各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症，以及原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。
2、坦度螺酮可选择性作用于脑内5-羟色胺受体亚型之一的5-ht1a受体，从而发挥抗焦虑作用和改善心身疾病模型的症状。主要机制与5-羟色胺能神经突触后膜的5-ht2受体密度下调有关。长期使用同时还可以发挥抗抑郁作用。与传统抗焦虑药相比，其抗焦虑作有效性、安全性更高。经过长期临床应用验证，坦度螺酮具有显著的抗焦虑作用，值得临床推广使用。
3、迄今为止，坦度螺酮的上市制剂只有薄膜衣片剂及胶囊剂。同时专利cn116283926a中提供了一种枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片的制备方法，使用普通湿法制粒方式，同时处方中含量大量乳糖，中国大约有90％成年人有乳糖不耐受症状，因此需减少处方中乳糖用量或寻找可以替换乳糖的辅料，同样制粒方式也存在含量不均一的风险。
4、另外，原研制剂(枸橼酸坦度螺酮片(规格：10mg，商品名“sediel”))配方中也含有大量乳糖，同时原研在ph6.8磷酸盐介质中5min溶出rsd较大为18.17％。
5、以上现有技术存在使用乳糖及普通制粒方式，未能解决乳糖不耐受及含量不均一的风险。
技术实现思路
1、本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，包括片芯和包衣，片芯由枸橼酸坦度螺酮、预胶化淀粉、玉米淀粉，羧甲纤维素钙、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸镁制成，在配方中避免使用乳糖，以及控制各组分的用量和包衣增重比例，掩盖枸橼酸坦度螺酮本身的吸湿性，且采用流化床制粒方式，使得批间差异大大降低，同时控制了原料药的粒径，能使样品的溶出度始终保存在一定的范围内，同时在ph6.8磷酸盐介质中5min溶出rsd远小于原研制剂，保证了批内均一性，解决了在制备过程中制粒不均匀，批间差异大，并且长期使用乳糖，产生乳糖不耐受的问题。
2、本发明的另一个目的是提供上述枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂的制备方法。
3、本发明的技术方案如下：
4、一种枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，该薄膜衣片剂包括片芯和包衣，所述片芯由枸橼酸坦度螺酮、预胶化淀粉、玉米淀粉，羧甲纤维素钙、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸镁制成；由羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡组成的包衣粉，对所得片芯进行包衣。
5、对于本发明而言，在该薄膜衣片剂的制备过程中，先将枸橼酸坦度螺酮、预胶化淀粉、玉米淀粉和羧甲纤维素钙混合均匀，加入聚乙烯醇eg-05p水溶液作为粘合剂溶液进行流化床制粒，干燥后整粒，收集所得颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片，制成片芯；采用由羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡制成的包衣液对所得片芯进行包衣，即得。
6、由于活性组分枸橼酸坦度螺酮本身的吸湿性，制成的片芯不可避免存在较高的吸湿性，在本发明中，采用羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡作为包衣粉，对片芯进行包衣，并控制包衣增重比例，可以基本防止制成的片芯吸潮。
7、对于本发明而言，活性组分枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.08～0.12，可以但不局限于1:0.08、1:0.082、1:0.084、1:0.086、1:0.09、1:0.092、1:0.094、1:0.096、1:0.098、1:0.102、1:0.104、1:0.106、1:0.108、1:0.11或:0.12，为了获得更好的效果，橼酸坦度螺酮与羟丙甲纤维素的质量比为1:0.09～0.10，更优选地，枸橼酸坦度螺酮与羟丙甲纤维素的质量比为1:0.10。
8、对于本发明而言，活性组分枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.2～0.5，可以但不局限于1:0.20、1:0.25、1:0.30、1:0.35、1:0.40、1:0.45或1:0.50，为了获得更好的效果，枸橼酸坦度螺酮与浓甘油的质量比为1:0.35～0.45，更优选地，枸橼酸坦度螺酮与浓甘油的质量比为1:0.40。
9、对于本发明而言，活性组分枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.35～0.40，可以但不局限于1:0.35、1:0.36、1:0.37、1:0.38、1:0.385、1:0.39或1:0.40，为了获得更好的效果，枸橼酸坦度螺酮与二氧化钛的质量比为1:0.38～0.39，更优选地，枸橼酸坦度螺酮与二氧化钛的质量比为1:0.385。
10、对于本发明而言，活性组分枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.1～0.6，可以但不局限于1:0.10、1:0.15、1:0.20、1:0.25、1:0.30、1:0.35、1:0.40、1:0.45、1:0.50、1:0.55或1:0.60，为了获得更好的效果，枸橼酸坦度螺酮与巴西棕榈蜡的质量比为1:0.4～0.5，更优选地，枸橼酸坦度螺酮与巴西棕榈蜡的质量比为1:0.45。
11、在一种方案中，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉60～70份，玉米淀粉1.5～3.0份，羧甲纤维素钙2.0～3.5份，聚乙烯醇eg-05p 0.3～1.2份，硬脂酸镁0.8～2.8份；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.08～0.12；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.2～0.5；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.35～0.40；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.1～0.6。
12、在一种优选方案中，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉64～68份，玉米淀粉2.0～2.5份，羧甲纤维素钙2.5～3.0份，聚乙烯醇eg-05p 0.5～1.0份，硬脂酸镁1.0～1.5份；其中，枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.09～0.10；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.35～0.45；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.38～0.39；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.4～0.5。
13、在一种更优选方案中，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉65～67份，玉米淀粉2.1～2.3份，羧甲纤维素钙2.7～2.9份，聚乙烯醇eg-05p 0.8份，硬脂酸镁1.2份；其中，枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.10；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.4；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.385；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.45。
14、在一种特别优选方案中，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉65份，玉米淀粉2.1份，羧甲纤维素钙2.7份，聚乙烯醇eg-05p 0.8份，硬脂酸镁1.2份；其中，枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.10；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.4；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.385；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.45；也就是：包衣粉中羟丙甲纤维素为1份；包衣粉中浓甘油为4份；包衣粉中二氧化钛为3.85份；包衣粉中巴西棕榈蜡为4.5份。
15、例如，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10.0g，预胶化淀粉65.0g，玉米淀粉2.1g，羧甲纤维素钙2.7g，聚乙烯醇eg-05p 0.8g，硬脂酸镁1.2g；其中，包衣粉中羟丙甲纤维素为1.0g；包衣粉中浓甘油为4.0g；包衣粉中二氧化钛为3.85g；包衣粉中巴西棕榈蜡为4.5g。
16、在一种特别优选方案中，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉66份，玉米淀粉2.2份，羧甲纤维素钙2.8份，聚乙烯醇eg-05p 0.8份，硬脂酸镁1.2份；其中，枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.10；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.4；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.385；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.45；也就是：包衣粉中羟丙甲纤维素为1份；包衣粉中浓甘油为4份；包衣粉中二氧化钛为3.85份；包衣粉中巴西棕榈蜡为4.5份。
17、例如，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10.0g，预胶化淀粉66.0g，玉米淀粉2.2g，羧甲纤维素钙2.8g，聚乙烯醇eg-05p 0.8g，硬脂酸镁1.2g；其中，包衣粉中羟丙甲纤维素为1.0g；包衣粉中浓甘油为4.0g；包衣粉中二氧化钛为3.85g；包衣粉中巴西棕榈蜡为4.5g。
18、在一种特别优选方案中，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉67份，玉米淀粉2.3份，羧甲纤维素钙2.9份，聚乙烯醇eg-05p 0.8份，硬脂酸镁1.2份；其中，枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.10；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.4；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.385；枸橼酸坦度螺酮与包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.45；也就是：包衣粉中羟丙甲纤维素为1份；包衣粉中浓甘油为4份；包衣粉中二氧化钛为3.85份；包衣粉中巴西棕榈蜡为4.5份。
19、例如，本发明提供的薄膜衣片剂包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10.0g，预胶化淀粉67.0g，玉米淀粉2.3g，羧甲纤维素钙2.9g，聚乙烯醇eg-05p 0.8g，硬脂酸镁1.2g；其中，包衣粉中羟丙甲纤维素为1.0g；包衣粉中浓甘油为4.0g；包衣粉中二氧化钛为3.85g；包衣粉中巴西棕榈蜡为4.5g。
20、本发明还提供了上述枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂的制备方法，包括如下步骤：
21、(1)预处理：枸橼酸坦度螺酮进行粉碎处理；辅料过筛，备用；
22、(2)粘合剂溶液的配制：将聚乙烯醇eg-05p与水混合均匀，制成粘合剂溶液；
23、(3)制粒：将枸橼酸坦度螺酮与预胶化淀粉、玉米淀粉、羧甲纤维素钙加入流化床中，混合均匀，采用顶喷方式加入步骤(2)所得粘合剂溶液进行流化床制粒，干燥后整粒；
24、(4)总混和压片：收集步骤(3)所得颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片；
25、(5)包衣液的配制：将羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡作为包衣粉，与水混合均匀，制成包衣液；
26、(6)包衣：将步骤(4)得到的片芯，加入步骤(5)所得包衣液进行包衣，即得。
27、对于本发明而言，在步骤(1)中，枸橼酸坦度螺酮进行粉碎处理，控制粒径d90为70μm-160μm。辅料过40～80目筛。
28、对于本发明而言，在步骤(2)中，粘合剂水溶液中聚乙烯醇eg-05p的质量含量为5～8％，可以但不局限于5％、5.5％、6％、6.5％、7.0％、7.5％或8％，优选地，粘合剂水溶液中聚乙烯醇eg-05p的质量含量为6％。
29、对于本发明而言，在步骤(3)中，流化床制粒时的参数条件如下：进风温度50～60℃，风量100～120m3/h，物料温度30～40℃，蠕动泵速度5～15rpm。干燥参数如下：物料温度60℃，干燥30min，至水分不高于2％。
30、对于本发明而言，在步骤(5)中，包衣液中包衣粉的质量含量为10～15％，可以但不局限于10％、10.5％、11％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14％、14.5％或15％，优选地，包衣液中包衣粉的质量含量为12％。
31、对于本发明而言，在步骤(6)中，包衣时的参数条件如下：风温度70～80℃，出风温度在35～45℃，包衣机的速度设为3～8rpm，蠕动泵速度1～10rpm，雾化压力设置0.1～0.4mp，开枪压力设置0.1～0.4mpa，片床温度在40～55℃，当包衣增重至2.0％～4.0％时，停止喷液干燥15min。
32、采用本发明的技术方案，优势如下:
33、本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，包括片芯和包衣，片芯由枸橼酸坦度螺酮、预胶化淀粉、玉米淀粉，羧甲纤维素钙、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸镁制成，由羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡组成的包衣粉，对所得片芯进行包衣，在配方中避免使用乳糖，以及控制各组分的用量和包衣增重比例，掩盖枸橼酸坦度螺酮本身的吸湿性，且采用流化床制粒方式，使得批间差异大大降低，同时控制了原料药的粒径，能使样品的溶出度始终保存在一定的范围内，同时在ph6.8磷酸盐介质中5min溶出rsd远小于原研制剂，保证了批内均一性，解决了在制备过程中制粒不均匀，批间差异大，并且长期使用乳糖，产生乳糖不耐受的问题。
1.一种枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，其特征在于，该薄膜衣片剂包括片芯和包衣，所述片芯由枸橼酸坦度螺酮、预胶化淀粉、玉米淀粉，羧甲纤维素钙、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸镁制成；由羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡组成的包衣粉，对所得片芯进行包衣。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，其特征在于，在其制备过程中，先将枸橼酸坦度螺酮、预胶化淀粉、玉米淀粉和羧甲纤维素钙混合均匀，加入聚乙烯醇eg-05p水溶液作为粘合剂溶液进行流化床制粒，干燥后整粒，收集所得颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片，制成片芯；采用由羟丙甲纤维素、浓甘油、二氧化钛和巴西棕榈蜡制成的包衣液对所得片芯进行包衣，即得。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，其特征在于，该薄膜衣片剂包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉60～70份，玉米淀粉1.5～3.0份，羧甲纤维素钙2.0～3.5份，聚乙烯醇eg-05p 0.3～1.2份，硬脂酸镁0.8～2.8份；其中，所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.08～0.12；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.2～0.5；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.35～0.40；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.1～0.6。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，其特征在于，该薄膜衣片剂包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉64～68份，玉米淀粉2.0～2.5份，羧甲纤维素钙2.5～3.0份，聚乙烯醇eg-05p 0.5～1.0份，硬脂酸镁1.0～1.5份；其中，所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.09～0.10；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.35～0.45；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.38～0.39；
5.根据权利要求4所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，其特征在于，该薄膜衣片剂包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量份的组分制成：枸橼酸坦度螺酮10份，预胶化淀粉65～67份，玉米淀粉2.1～2.3份，羧甲纤维素钙2.7～2.9份，聚乙烯醇eg-05p 0.8份，硬脂酸镁1.2份；其中，所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.10；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中浓甘油的质量比为1:0.4；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中二氧化钛的质量比为1:0.385；所述枸橼酸坦度螺酮与所述包衣粉中巴西棕榈蜡的质量比为1:0.45。
6.根据权利要求5所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂，其特征在于，该薄膜衣片剂包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量份的组分制成：
7.权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利要求8所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，枸橼酸坦度螺酮进行粉碎处理，控制粒径d90为70μm-160μm；辅料过40～80目筛；在步骤(2)中，所述粘合剂水溶液中聚乙烯醇eg-05p的质量含量为5～8％，优选6％；在步骤(5)中，所述包衣液中包衣粉的质量含量为10～15％，优选12％。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，流化床制粒时的参数条件如下：进风温度50～60℃，风量100～120m3/h，物料温度30～40℃，蠕动泵速度5～15rpm；干燥参数如下：物料温度60℃，干燥30min，至水分不高于2％；步骤(5)中，压片时，硬度为40n～60n。
10.根据权利要求8所述的枸橼酸坦度螺酮薄膜衣片剂的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，包衣时的参数条件如下：风温度70～80℃，出风温度在35～45℃，包衣机的速度设为3～8rpm，蠕动泵速度1～10rpm，雾化压力设置0.1～0.4mp，开枪压力设置0.1～0.4mpa，片床温度在40～55℃，当包衣增重至2.0％～4.0％时，停止喷液干燥15min。
