本发明属于有机化学合成，涉及一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备新方法。
背景技术：
1、吡非尼酮(pfd)是第一个被批准上市的抗特发性肺纤维化(ipf)药物，2011年在欧盟被批准用于治疗成人轻至中度ipf，2014年在美国被批准治疗ipf，同年在中国上市销售。研究发现pfd可以下调促纤维化生长因子(例如转化生长因子(tgf-β)、血小板源性生长因子(pdgf)等)，抑制炎性细胞因子如白介素、肿瘤坏死因子(tnf-α)的产生和释放，减少体内脂质过氧化和氧化应激，减少细胞外间质(ecm)的沉积等达到治疗纤维化疾病。
2、吡非尼酮的合成主要以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，经重氮化水解得到5-甲基-2(1h)-吡啶酮(或2-羟基-5-甲基吡啶)，然后在无水碳酸钾和铜催化下，与卤代苯在高温条件下发生n-芳基化反应，最后通过重结晶、酸溶碱析等纯化步骤制得吡非尼酮。
3、
4、1974年，us03839346首次公开了吡非尼酮的制备方法，在无水碳酸钾存在下，以锌沉淀的铜粉为催化剂，5-甲基-2(1h)-吡啶酮与碘苯回流反应18小时制得。us20080319026以活性铜粉末为催化剂，2-羟基-5-甲基吡啶与碘苯回流反应7小时制得。这两个专利都是以铜粉作为催化剂，碘苯既做反应物又为反应溶剂，反应回流温度较高(180～190℃)，时间长(7-18小时)，后处理较为复杂，不适合工业化生产。wo2003014087以溴苯代替碘苯，以氧化亚铜为催化剂，5-甲基-2(1h)-吡啶酮在溴苯回流温度下(156℃)反应3.5小时制得吡非尼酮，收率64.8％。cn100396669c用氯化亚铜做催化剂，5-甲基-2(1h)-吡啶酮在碘苯中回流3小时制得，收率68.8％。cn10891676用溴化亚铜为催化剂，在溴苯回流温度下反应12小时，以水为溶剂进行重结晶，收率60.3％。wo2010141600以溴苯(含0.15％二溴苯)代替碘苯，在氧化亚铜催化下，以dmf为溶剂，与5-甲基-2(1h)-吡啶酮在125℃下反应18～20小时，反应生成吡非尼酮。郭成等(安徽医药，2014，18(11)：2051-2053.)以氯化亚铜为催化剂，以dmso为溶剂，5-甲基-2(1h)-吡啶酮和碘苯在180℃下将反应5小时，吡非尼酮收率65.2％，同时减少了毒性较大的碘苯的使用量。
5、李发等(安徽化工，2012，38(4)：27，31.)以dmf为溶剂，溴化亚铜为催化剂，同时加入5％的1，10-啡罗啉作为配体，5-甲基-2(1h)-吡啶酮与溴苯在90℃下反应2小时，得到吡非尼酮，总收率65％左右。us20180319747报道了一价铜(i)盐和乙二胺类有机配体组成的催化体系，可以使氯苯和5-甲基-2(1h)-吡啶酮在压力反应釜中160～180℃反应16～19小时制得吡非尼酮，收率为72％～84％。
6、
7、专利cn111848503b用5-甲基-3,4-二氢-2-吡啶酮代替5-甲基-2(1h)-吡啶酮，在铜盐和一类新型三氮唑配体组成的催化体系下和卤代苯(氯苯、溴苯或碘苯)偶联，最后通过氧化脱氢，得到吡非尼酮，收率70％～78％。
8、
9、上述文献报道的参与c-n偶联反应催化作用的有机配体啡罗啉、乙二胺、三氮唑等都是一些含氮双齿配体，它们在ullmann反应中也可能和卤代苯发生c-n偶联形成副产物，增加了反应体系的分离纯化难度，另外，乙二胺类催化体系需要在压力釜中进行，增加了反应的危险性。另外，文献报道的c-n偶联反应体系反应温度高、反应时间长，限制了其工业应用和规模化生产。
技术实现思路
1、针对上述现有合成路线反应温度高和反应时间长的问题，本发明基于小分子有机配体的催化作用，通过选择合适的小分子有机配体与铜盐构成催化体系，其目的是为了提高cu盐在c-n偶联反应中的催化活性，降低反应温度，缩短反应时间，为规模化生产提供便捷条件。
2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
3、所述吡非尼酮的合成新方法以5-甲基-2(1h)-吡啶酮和卤代苯为原料，在lewis碱存在下，加入铜盐和小分子有机配体组成催化体系，在加热条件下，在溶剂中发生ullmann型c-n偶联反应，生成吡非尼酮。
4、
5、其中，x代表氯、溴、碘；
6、所述的lewis碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、四乙基季胺碳酸盐、氢氧化四丁基铵等，优选碳酸钠、碳酸钾等。
7、所述的铜盐包括一价铜盐或二价铜盐，其中一价铜盐包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、醋酸亚铜、硫酸亚铜、硝酸亚铜、氮化亚铜、硫氰酸亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜；二价铜盐包括氯化铜、溴化铜、碘化酮、醋酸铜，硝酸铜，硫酸铜、草酸铜、氧化铜、氢氧化铜、铁酸铜、异辛酸铜、三氟甲磺酸铜等。优选氯化亚铜(i)、溴化亚铜(i)、碘化亚铜(i)等。
8、所述的小分子有机配体包括氨基酸及其结构类似物，如脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、哌啶酸(包括2-哌啶酸、3-哌啶酸、4-哌啶酸)、羟基哌啶酸(包括1-羟基哌啶酸、3-羟基哌啶酸、4-羟基哌啶酸、5-羟基哌啶酸)、1-(2-羟基乙基)-3-哌啶甲酸、哌啶甲醇(2-哌啶甲醇、3-哌啶甲醇、4-哌啶甲醇)等或其结构类似物中的一种。其中，氨基酸及其结构类似物可以是l-构型、d-构型、或s-构型、r-构型等单一手性异构体，也可以为其消旋体。优选l-脯氨酸、l-羟脯氨酸、l-苯丙氨酸、哌啶酸、羟基哌啶酸或其结构类似物中的一种。更优选l-羟脯氨酸。
9、所述的铜盐和小分子有机配体组成的催化体系，有机配体和铜盐的摩尔比可以为20：1～1：1；其中，铜盐的用量为5-甲基-2(1h)-吡啶酮用量的1 mol％～40mol％。
10、所述的铜盐和小分子有机配体组成的催化体系，铜盐和小分子有机配体可以单体形式加入到反应体系中，也可以制备成金属铜配合物的形式加入到反应体系中，如脯氨酸铜，羟脯氨酸铜，哌啶酸铜、羟基哌啶酸铜、哌啶醇铜、丝氨酸铜、苏氨酸铜、苯丙氨酸铜等或其类似物的金属铜配合物。
11、所述的5-甲基-2(1h)-吡啶酮和卤代苯的投料摩尔比为1：1～1：3。
12、所述的反应温度在80℃～180℃范围内，优选100～120℃。
13、所述的反应溶剂可以是卤代苯，也可以是n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、甲苯、邻二甲苯、乙苯、1，4-二氧六环、n-甲基吡咯烷酮、乙二醇、乙二醇乙醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水其中的一种或两种溶剂组成的混合溶剂。优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、甲苯、邻二甲苯、乙苯等其中的一种或两种溶剂组成的混合溶剂。
14、本发明提供的吡非尼酮合成新方法，相比已公开的合成路线，原料5-甲基-2(1h)-吡啶酮价廉易得，工艺流程简短、操作简便；选用铜盐和小分子有机配体组成的催化体系，反应温度相比文献的180℃，降低到100～120℃，反应时间相比文献的4～18小时，降低到0.5～2小时，大大降低了能耗，反应条件温和，副产物少，有利于反应体系分离纯化，适合规范化生产和工业化应用，收率达到73％以上。
1.一种吡非尼酮的合成方法，其特征在于，在溶剂中，以5-甲基-2(1h)-吡啶酮和卤代苯为原料，在lewis碱存在下，加入铜盐和小分子有机配体组成催化体系，在加热条件下进行反应，得到吡非尼酮；
2.如权利要求1所述的吡非尼酮的合成方法，其特征在于，所述lewis碱选自碳酸钠或碳酸钾。
3.如权利要求1所述的吡非尼酮的合成方法，其特征在于，所述铜盐和小分子有机配体组成的催化体系中，有机配体和铜盐的摩尔比为20：1～1：1；所述铜盐的用量为5-甲基-2(1h)-吡啶酮用量的1mol％～40mol％。
4.如权利要求1-3其中之一所述的吡非尼酮的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇、甲苯、邻二甲苯、乙苯其中的一种或两种溶剂组成的混合溶剂。
