本发明涉及一种他达拉非片及其制备方法。
背景技术：
1、他达拉非是男性勃起功能障碍(ed)的一线治疗药物之一，不仅起效快且不受进食影响，同时市场份额占比大。他达拉非片原研公司为美国礼来公司，2003年获美国食品和药品管理局(fda)批准上市，用于治疗男性性功能障碍。2009年fda批准了他达拉非片剂用于治疗肺动脉高压。他达拉非片四种规格(20mg、10mg、5mg、2.5mg)片芯的处方组成均相同，根据国家食品药品监督管理局药品审评中心(cde)发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，可将20mg规格作为生物等效性(be)规格，按照“做大免小”的策略，豁免其他规格be。
2、他达拉非是美国fda和cfda批准的唯一长效pde-5抑制剂，活性成分他达拉非的化学名为6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,(6r，12ar)-吡嗪并[1',2'：1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，分子式为c22h19n3o4，几乎不溶于水，易溶于二甲亚砜，微溶于二氯甲烷，极微溶于乙醇，在ph＝1.0-6.8的缓冲盐溶液中微溶。他达拉非口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(cmax)。但是他达拉非本身的溶解度较低，生物利用度较差。
3、美国原研专利(专利号：us7182958b1)公开了一种他达拉非片的制备方法：将他达拉非、崩解剂、粘合剂和稀释剂内加混合，使用粘合剂和表面活性剂的水溶液作为粘合剂，湿法制粒后干燥，外加崩解剂、稀释剂和润滑剂，最后混合、压片、包衣。这种采用崩解剂内外加相结合的方式，粘合剂采用内加和配浆的方法，同时使用表面活性剂配浆和其他辅料内加，旨在使难溶性他达拉非的溶解度增加，提高其生物利用度。但原研专利存在不同规格的片剂处方不一致，无法实现多规格豁免的策略。专利中提到他达拉非的粒径d90为4μm，对于粗粒径的他达拉非，可能需要增加气流粉碎工序，制备工序较复杂，在实际生产过程中不宜操作。
4、山东鲁抗股份医药有限公司申请的“一种他达拉非包衣片及其制备方法”(申请号：cn202311735578)的专利中，将他达拉非、稀释剂、崩解剂和表面活性剂混合后进行湿法制粒，湿颗粒干燥后与润滑剂混合后压片，最后采用薄膜包衣。片芯处方为等比处方，稀释剂、崩解剂、粘合剂和表面活性剂均为内加的方式，通过控制片重来制备不同规格的制剂(10mg,5mg,2.5mg)，制备工艺简单。但是体外溶出曲线显示，溶出平台偏低，且不同实施例之间前15min溶出速率存在较大差异，溶出行为相似性较差，存在一定的临床试验风险。稳定性研究中，长期和加速条件下的样品溶出度变化趋势缺乏有力数据支撑。
5、通化万通药业股份有限公司申请的“一种他达拉非片的制备方法”(申请号：cn117503716a)的专利中，将他达拉非、稀释剂、粘合剂。崩解剂内加混合，粘合剂和表面活性剂配浆加入，湿法制粒后干燥，外加崩解剂和润滑剂，最后混合、压片、包衣。制备方法在原研专利基础上，将微晶纤维素全部内加参与湿法制粒，改变湿法制粒的物料组成，降低干混混合均匀度不合格风险，但是预混、总混和总混下料后混合均匀度rsd增大，增加了预混、总混混合均匀度不合格的风险。并且产品体外溶出速率偏低，15min溶出度在85％左右，溶出平台较低，在存在一定的临床试验风险。
技术实现思路
1、本发明为了克服现有技术中他达拉非片剂的溶解度低、生物利用度低，制备工序较复杂等技术缺陷，提供了一种他达拉非片及其制备方法。本发明的他达拉非片具有较高的溶解度，预示着具有良好的生物利用度，易于产业化，产品质量稳定等优势。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、第一方面，本发明提供一种他达拉非片，其包括片芯和包裹在所述片芯外的外衣；
4、所述片芯按重量份包括：他达拉非20份、第一崩解剂9-16份、第一粘合剂1.5-4份、第二粘合剂3-8份、第一稀释剂230-260份和表面活性剂0.5-1.5份；所述他达拉非的粒径分布满足：d90：20-70μm，d50：4-35μm；
5、所述外衣按重量份包括：第二稀释剂40-70份、第二崩解剂7-14份和润滑剂1-3份。
6、本发明中，所述片芯和所述外衣当中的“份”表示同样的计量单位。
7、本发明中，所述他达拉非可未经破碎处理。
8、本发明中，所述他达拉非可经过筛处理。所述过筛处理可采用24目筛进行。
9、本发明中，所述第一崩解剂为本领域常规选择，例如交联羧甲纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
10、本发明中，所述第一崩解剂的重量份可为9.84份、12.60份或15.75份。
11、本发明中，所述第一崩解剂可经过筛处理。所述过筛处理可采用24目筛进行。
12、本发明中，所述第一粘合剂为本领域常规选择，可选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或多种。
13、本发明中，所述第一粘合剂可经过筛处理。所述过筛处理可采用24目筛进行。
14、本发明中，所述第一粘合剂的重量份可为2.45份。
15、本发明中，所述第二粘合剂为本领域常规择，可选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或多种。
16、本发明中，所述第二粘合剂可经过筛处理。所述过筛处理可采用24目筛进行。
17、本发明中，所述第二粘合剂的重量份可为5.60份。
18、其中，所述羟丙纤维素可为粒径互不相同的第一羟丙纤维素(exf)和/或第二羟丙纤维素(ef)；
19、所述第一羟丙纤维素的粒径分布可为：
20、 >150μm ≤20％ >180μm ≤10％ >250μm ≤0.1％
21、所述第二羟丙纤维素的粒径分布可为：
22、 >600μm ≤15％ >850μm ≤1.0％
23、所述第一羟丙纤维素和所述第二羟丙纤维素的质量比可为(3-8):(1.5-4)，例如8:3.5。
24、本发明中，所述第一稀释剂为本领域常规选择，可选自乳糖、玉米淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
25、本发明中，所述第一稀释剂可经过筛处理。所述过筛处理可采用24目筛进行。
26、其中，所述乳糖可为粒径互不相同的第一乳糖(200m)或第二乳糖(f100)；所述第一乳糖的粒径分布可为：
27、 <45μm 50～65％ <100μm ≥90％ <150μm ≥96％ <250μm ≥99％
28、所述第二乳糖的粒径分布可为：
29、 <32μm ≤10％ <100μm 20～45％ <200μm ≥80％
30、所述第一乳糖和第二乳糖的质量比可为(200-220):(30-40)，较佳地为(5.5-6.5):1，例如5.82:1、5.98:1或6.12:1。
31、本发明中，所述第一稀释剂的重量份可为235-250份，例如238.72份、244.30份或249.22份。
32、本发明中，所述表面活性剂为本领域常规选择，可选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠和硫酸化蓖麻油中的一种或多种。
33、本发明中，所述表面活性剂的重量份可为0.98-1.00份。
34、本发明中，所述第二稀释剂为本领域常规选择，可选自乳糖、玉米淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
35、本发明中，所述第二稀释剂可经过筛处理。所述过筛处理较佳地采用24目筛进行。
36、本发明中，所述第二稀释剂的重量份可为52.50份。
37、在本发明某具体实施方式中，所述第一稀释剂为第一乳糖和第二乳糖，所述第二稀释剂为微晶纤维素，所述第一乳糖、所述第二乳糖和所述微晶纤维素的质量比为203.72:35:52.5、209.30:35:52.5或214.22:35:52.5。
38、本发明中，所述第二崩解剂为本领域常规选择，例如交联羧甲纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
39、本发明中，所述第二崩解剂可经过筛处理。所述过筛处理较佳地采用24目筛进行。
40、本发明中，所述第二崩解剂的重量份可为7.66份、9.80份或12.25份。
41、本发明中，所述第二崩解剂和所述第一崩解剂的重量份之和可为20-30份。
42、本发明中，所述润滑剂为本领域常规选择，例如硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。
43、本发明中，所述润滑剂的重量份可为1.75-1.80份。
44、本发明中，所述他达拉非片还可包括包裹在所述外衣外的包衣层。所述包衣层的含量为2.0％-3.0％，百分比为包衣层的质量与不含包衣层的他达拉非片的重量之比。所述包衣层的成分可为本领域常规的薄膜包衣预混剂。
45、第二方面，本发明提供一种他达拉非片的制备方法，其包括以下步骤：
46、s1、将混合浆液制粒，得到湿颗粒；所述混合浆液包括粘合剂溶液和第一混合粉料；所述粘合剂溶液包括第一粘合剂1.5-4份、表面活性剂0.5-1.5份和溶剂；所述第一混合粉料包括他达拉非20份、第一崩解剂9-16份、第二粘合剂3-8份和第一稀释剂230-260份；所述他达拉非的粒径分布满足：d90：20-70μm，d50：4-35μm；
47、s2、将混合物压片；所述混合物包括第二混合粉料和干燥后的所述湿颗粒；所述第二混合粉料包括第二稀释剂40-70份、第二崩解剂7-14份和润滑剂1-3份。
48、本发明中，步骤s1和步骤s2当中的“份”表示同样的计量单位。
49、本发明中，步骤s1中，所述第一粘合剂可先与一部分的加热的溶剂混合。所述加热的温度可为60-80℃。
50、本发明中，步骤s1中，所述第一粘合剂可为如前所述。
51、本发明中，步骤s1中，所述表面活性剂可为如前所述。
52、本发明中，步骤s1中，所述溶剂可为水。
53、本发明中，步骤s1中，所述他达拉非可为如前所述。
54、本发明中，步骤s1中，所述第一崩解剂可为如前所述。
55、本发明中，步骤s1中，所述第二粘合剂可为如前所述。
56、本发明中，步骤s1中，所述第一稀释剂可为如前所述。
57、本发明中，步骤s1中，所述制粒前，可将所述混合浆液加入制粒设备中。所述混合浆液加入时的剪切转速可为500-1500rpm，例如800-1200rpm。所述混合浆液的加入速率可为31-93g/min，例如31-62g/min。
58、本发明中，步骤s1中，所述制粒时，搅拌转速可为150-250rpm，例如180-220rpm。
59、本发明中，步骤s1中，所述制粒时，剪切转速可为1500-2000rpm，例如1800-2000rpm。
60、本发明中，步骤s1中，所述制粒时，可采用加压雾化。所述加压雾化的压力可为0.01-0.05mpa，例如0.02-0.04mpa。
61、本发明中，步骤s2中，所述干燥时，进风温度可为50-70℃，例如55-65℃。
62、本发明中，步骤s2中，所述干燥时，进风风量可为100-300m3/h，例如180-220m3/h。
63、本发明中，步骤s2中，所述干燥时，可以颗粒水分<2.0％，作为干燥终点。
64、本发明中，步骤s2中，所述干燥时，使用的设备为本领域常规设备，例如流化床。
65、本发明中，步骤s2中，所述干燥后，还可进行整粒。所述整粒，可采用16目筛网进行。
66、本发明中，步骤s2中，干燥后的所述湿颗粒可先与所述第二稀释剂和所述第二崩解剂混合，再与所述润滑剂混合。所述混合时，使用的设备为本领域常规设备，例如高效三维混合机。所述混合的时间可为7-15min。
67、本发明中，步骤s2中，所述压片的目标片重可为350mg。
68、本发明中，步骤s2中，所述压片时，可控制所得片剂的维氏硬度范围为70-110n或70-90n。
69、本发明中，当所述他达拉非片还包括包裹在所述外衣外的包衣层时，他达拉非片的制备方法还包括以下步骤：将步骤s2中得到的压片在包衣溶液中进行包衣，得到包衣层。
70、其中，所述包衣层的含量可为2.0％-3.0％，百分比为包衣层的质量与不含包衣层的他达拉非片的重量之比。
71、其中，所述包衣溶液包括包衣前驱体和溶剂。所述包衣前驱体可为本领域常规的薄膜包衣预混剂。所述溶剂可为水。所述包衣溶液的固含量可为8％-16％，例如12％。
72、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
73、本发明所用试剂和原料均市售可得。
74、本发明的积极进步效果在于：
75、(1)本发明的他达拉非片中，他达拉非原料药未经粉碎处理，使得产品的混合均匀度较高，且保证了产品有关物质含量，提高了他达拉非的体外溶解释放速率，增加了他达拉非的体外溶出度，预示着有更好的生物利用度；
76、(2)本发明的他达拉非片的制备方法中，他达拉非原料药经历过筛处理，有效防止物料结块，保证产品最终质量；
77、(3)本发明的他达拉非片的制备方法中，将表面活性剂配浆加入，崩解剂采用内外加的方式，粘合剂配浆和内加，可增加他达拉非片的溶解度，提高其生物利用度；
78、(4)本发明的他达拉非片的制备方法中，没有气流粉碎工序，能耗低、操作常规，更容易实现产业化，带来更好的经济效益。
1.一种他达拉非片，其特征在于，其包括片芯和包裹在所述片芯外的外衣；
2.根据权利要求1所述的他达拉非片，其特征在于，所述他达拉非未经破碎处理；
3.根据权利要求2所述的他达拉非片，其特征在于，所述羟丙纤维素为粒径互不相同的第一羟丙纤维素和/或第二羟丙纤维素，所述第一羟丙纤维素的粒径分布为：
4.根据权利要求2所述的他达拉非片，其特征在于，所述乳糖为粒径互不相同的第一乳糖或第二乳糖；
5.根据权利要求4所述的他达拉非片，其特征在于，所述第一稀释剂为第一乳糖和第二乳糖，所述第二稀释剂为微晶纤维素，所述第一乳糖、所述第二乳糖和所述微晶纤维素的质量比为203.72:35:52.5、209.30:35:52.5或214.22:35:52.5。
6.一种他达拉非片的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的他达拉非片的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述第一粘合剂先与一部分的加热的溶剂混合；所述加热的温度较佳地为60-80℃；
8.根据权利要求6所述的他达拉非片的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述干燥时，进风温度为50-70℃，例如55-65℃；
9.根据权利要求6所述的他达拉非片的制备方法，其特征在于，当所述他达拉非片还包括包裹在所述外衣外的包衣层时，他达拉非片的制备方法还包括以下步骤：将步骤s2中得到的压片在包衣溶液中进行包衣，得到包衣层；
10.一种由如权利要求6-9中任一项所述的他达拉非片的制备方法制备得到的他达拉非片。
