本发明属于有机化合物的合成领域，具体涉及一种2-氯甲基-噁唑的制备方法。
背景技术：
1、噁唑是1,3位含有o、n原子的五元环化合物,具有类似于吡啶的气味，易溶于水、化学性质非常稳定。噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，具有重要的生物活性，在药物合成、高分子材料中均具有广泛的应用，例如，2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用，聚苯并噁唑为耐高温的高聚物。具有噁唑结构的化合物是目前制备抗病毒、止痛、抗细菌、抗白血病和抗癌活性等重要的生物活性药物的热点研究对象。专利wo 2011/035009 公开了一种用于治疗疼痛的三磷酸腺苷环化水解酶（gch-1）抑制剂，其中有多个化合物结构中含有2-亚甲基-噁唑砌块，具体结构如图1所示。专利wo 2017/093543 公开了一种用于革兰氏阳性和阴性菌感染的抑菌药物，同样有包含2-亚甲基-噁唑砌块的化合物，具体结构如图2所示。上述专利中报道的多个化合物中含有的2-亚甲基-噁唑砌块可由2-卤甲基-噁唑与其他中间体偶联后得到，高效、经济地合成2-氯甲基-噁唑有着重要学术意义和经济价值。
2、对于2-亚甲基-噁唑砌块的合成，目前有多种合成方法。专利wo 2011/035009和wo2017/093543所用的方法是以噁唑为原料，经过格氏反应在2位上合成醛基，再利用硼试剂将醛基还原为醇，最后对醇基进行卤代，通常是氯代物卤代，即合成2-氯甲基-噁唑，具体路线如图3所示；但该方法原料噁唑的价格高，反应步骤多，超低温和无水无氧的格氏反应对设备和操作者的要求高，格氏试剂和还原用的硼试剂易起火，操作危险，安全风险大。专利cn110698420a所用的方法是以1h-1,2,3-三氮唑为原料，二异丙基乙胺为缚酸剂，与氯乙酰氯反应，生成取代的三氮唑，最后高温脱氮得粗品，再蒸馏得成品，具体路线如图4所示；该方法原料便宜，试剂为常用试剂，合成反应简单易操作，反应温度也较常规，是一种理想的制备工艺方案，但1h-1,2,3-三氮唑酰化时，存在1-位氮和2-位氮的异构体，而2-位酰化物不能发生脱氮反应，即不能由三氮唑转化为噁唑，从而增加了产品纯化的难度，导致了该合成方案的产品收率不高，也并非最佳的合成方法。因此，开发一种简单高效、且经济环保的2-氯甲基-噁唑制备方法，是亟待解决的技术难题。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是提出一种操作简单、收率高，经济环保、适应于工业化大生产的2-氯甲基-噁唑制备方法，克服了现有技术存在的缺陷。
2、本发明以1h-1,2,3-三氮唑为原料，用三甲基卤硅烷保护2-位氮，再用氯乙酰卤进行1位氮酰化的同时完成2-位氮脱保护，反应过程中抽真空，将低沸点副产物去除，使反应正向进行，物料彻底反应，最后用高沸点的非质子溶剂高温反应，重排脱氮得到产品，具体路线如图5所示。
3、具体的，本发明提供了一种2-氯甲基-噁唑的制备方法，包括如下步骤：
4、s1：在反应容器中加入化合物a和溶剂ⅰ，充分搅拌，并将混合溶液温度降至5~20℃，再加入缚酸剂，搅拌反应10min，得到混合溶液a，并将混合溶液a的温度降至5~20℃，所述化合物a为1,2,3-三氮唑；
5、s2：将三甲基卤硅烷溶于溶剂ⅰ中，配置出质量分数为30%～50%的三甲基卤硅烷-溶剂ⅰ的混合溶液b,将混合溶液b滴入步骤s1制得的混合溶液a中，控制滴加温度，并持续搅拌30min以激活溶液反应，控制反应溶液的温度，保温一定时间，使反应充分，得到混合溶液c；
6、s3：将步骤s2制得的混合溶液c的温度降至20℃~30℃，过滤，得到滤液和滤饼，将滤饼用步骤s1中两倍重量份的溶剂ⅰ洗涤，并将洗涤液与滤液合并，再将合并液在45℃~60℃的温度下进行浓缩，得到浓缩油状物，将浓缩油状物进行控温减压蒸馏，得到化合物b，所述化合物b为2-(三甲基硅基)-1,2,3-三氮唑；
7、s4：将氯代乙酰卤溶于高沸点非质子溶剂中，配置出质量分数为25%～40%的氯代乙酰卤-高沸点非质子溶剂的混合溶液d, 将步骤s3值得的化合物b加入反应容器中，再加入高沸点非质子溶剂，搅拌10min，控制混合溶液的温度为5℃~25℃，滴入混合溶液d，控制滴加温度，并持续搅拌30min以激活溶液反应，控制反应溶液的温度，保温一定时间，使反应充分，得到混合溶液e；
8、s5：将步骤s4制得的混合溶液e进行一次控温减压蒸馏，蒸馏至无馏分蒸出，去除低沸点的三甲基卤硅烷后，停止减压蒸馏，得到化合物c与高沸点非质子溶剂的混合溶液f，充分搅拌后，对混合溶液f进行高温脱氮重排反应，反应过程中会产生大量气泡，待基本无气泡放出后，充分搅拌溶液，对反应后的溶液进行二次控温减压蒸馏，最终得到化合物d，所述化合物d为2-氯甲基-噁唑。
9、优选的，所述步骤s1中溶剂ⅰ选自三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚，甲基叔丁基醚中的一种；更优的，溶剂ⅰ为1,2-二氯乙烷。
10、优选的，所述步骤s1中缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种；更优的，缚酸剂为三乙胺。
11、优选的，以摩尔比计算，所述步骤s1中缚酸剂:化合物a=1.1~ 1.4 :1；更优的，缚酸剂:化合物a=1.25 :1。
12、优选的，所述步骤s2中三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种；更优的，三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷；
13、优选的，以摩尔比计算，所述步骤s2中三甲基卤硅烷:化合物a=1~ 1.25 :1；更优的，三甲基卤硅烷:化合物a=1.15 :1；
14、优选的，所述步骤s2中滴加温度为5～20℃；更优的，滴加温度为5～10℃。
15、优选的，所述步骤s2中反应溶液的温度为45℃～60℃，反应时间为4~8h；更优的，反应溶液的温度为50℃～55℃,反应时间为5h。
16、优选的，所述步骤s3中控温减压蒸馏的温度为90℃~95℃，压力值为-0.09mpa~-0.095mpa。
17、优选的，所述步骤s4中氯代乙酰卤选自氯乙酰氯、氯乙酰溴、氯乙酰氟、氯乙酰碘中的一种；更优的，氯代乙酰卤为氯乙酰氯。
18、优选的，所述步骤s4中高沸点非质子溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜，环丁砜中的一种；更优的，高沸点非质子溶剂为环丁砜。
19、优选的，以摩尔比计算，所述步骤s4中氯代乙酰卤:化合物b=1~ 1.2 :1；更优的，氯代乙酰卤:化合物b=1.1 :1。
20、优选的，所述步骤s4中滴加温度为5～25℃；更优的，滴加温度为10～15℃。
21、优选的，所述步骤s4中反应溶液的温度为30℃～50℃，反应时间为22~28h；更优的，反应溶液的温度为38℃～42℃，反应时间为24h。
22、优选的，所述步骤s5中一次控温减压蒸馏的温度为30℃~60℃，压力值为-0.09mpa~-0.095mpa。
23、优选的，所述步骤s5中高温脱氮重排反应的温度为140℃~180℃，反应时间为1~4h；更优的，高温脱氮重排反应的温度为150℃~160℃，反应时间为2h。
24、优选的，所述步骤s5中二次控温减压蒸馏的温度为140℃~180℃，压力值为-0.09mpa~-0.095mpa。
25、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
26、（1）本发明避免了酰化时2-位氮的异构体的生成，使原料反应选择性提高，收率更高，综合重量收率可达到116.5%以上；
27、（2）利用产物与副产物的沸点不同，通过负压将低沸点副产物去除，使物料反应彻底，且可不经分离纯化中间化合物，直接进行下一步高温重排脱氮反应，简化了反应步骤，提高了反应效率；
28、（3）本发明使用的是常规操作和常规试剂，操作简单，有利于工业化大生产，降低了生产成本，符合环境友好和资源节约的发展理念，促进了2-氯甲基-噁唑及其衍生物制备工艺的技术革新，可为含噁唑砌块的相关药物制备提供了稳定可靠的原料支持，也为三氮唑合成噁唑类衍生物提供了思路。
1.一种2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
2.根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中溶剂ⅰ选自三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚，甲基叔丁基醚中的一种；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种，所述步骤s2中三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种。
3. 根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，以摩尔比计算，所述步骤s1中缚酸剂:化合物a=1.1~ 1.4 :1，所述步骤s2中三甲基卤硅烷:化合物a=1~ 1.25 :1。
4.根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中滴加温度为5～20℃，反应溶液的温度为45℃～60℃，反应时间为4~8h。
5.根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中控温减压蒸馏的温度为90℃~95℃，压力值为-0.09mpa~-0.095mpa。
6.根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中氯代乙酰卤选自氯乙酰氯、氯乙酰溴、氯乙酰氟、氯乙酰碘中的一种，所述高沸点非质子溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜，环丁砜中的一种。
7. 根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，以摩尔比计算，所述步骤s4中氯代乙酰卤:化合物b=1~ 1.2 :1。
8.根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中滴加温度为5℃～25℃，反应溶液的温度为30℃～50℃，反应时间为22~28h。
9.根据权利要求1所述的2-氯甲基-噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤s5中一次控温减压蒸馏的温度为30℃~60℃，压力值为-0.09mpa~-0.095mpa，所述高温脱氮重排反应的温度为140℃~180℃，反应时间为1~4h，所述二次控温减压蒸馏的温度为140℃~180℃，压力值为-0.09mpa~-0.095mpa。
