本发明涉及临床核医学，具体涉及一种盘状结构域受体靶向化合物、核素标记物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、盘状结构域受体(discoidin domain receptors，ddrs)是受体型蛋白酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，rtk))超家族成员，由胞外结构域、跨膜域和胞内激酶域三部分组成。与其它rtk相比，该类蛋白的胞外结构域上存在有盘状基序而具有结构特异性，可被细胞外基质中的三螺旋胶原激活。ddrs包括ddr1和ddr2，且ddr1分为ddr1a、ddr1b、ddr1c、ddr1d和ddr1e五个亚型。ddr1与几乎所有类型胶原结合，而ddr2则与i、ii、iii型胶原和非纤维化x型胶原蛋白结合。除了配体特异性之外，ddr1和ddr2在细胞中表达也不同：ddr1在肺、肾、结肠和脑的上皮细胞中广泛表达，而ddr2主要表达于间充质细胞，包括肾脏、皮肤、肺、心脏和结缔组织的纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞和软骨细胞。研究表明，ddr1和ddr2对细胞粘附、迁移、增殖、分化、存活、基质重塑和致癌转化等功能的调控至关重要，其功能与癌症、纤维化和炎症等疾病的发生发展密切相关。因此，ddrs已经成为疾病诊断和药物发现的新靶点。
2、目前，已开发多种靶向ddrs的策略。例如，天然产物放线菌素d通过作用于ddr2的盘状基序结构域而干扰ddr2-胶原相互作用。单克隆抗体fab 3e3、48b3和h-126通过靶向ddr1的盘状基序结构域发挥作用。ddrs的激酶活性也由胞内激酶域决定，因此，靶向胞内激酶域的小分子抑制剂是抑制ddrs功能的最有前景的策略之一。由于与其他rtks具有结构同源性，bcr-abl抑制剂尼罗替尼和巴非替尼、braf抑制剂索拉非尼、vegfr抑制剂帕唑帕尼、c-met/vegfr-2抑制剂福瑞替尼和p38 mapk抑制剂birb-796等已被证明具有较高抑制ddrs激酶活性的作用。但这类化合物选择性较低，蛋白结合特性不明确。因此，选择性ddr1和ddr2抑制剂是重要发展方向之一。目前已开发并评估了一系列达沙替尼类似物作为选择性ddr1和ddr2抑制剂，并发现化合物3j具有高激酶抑制活性(ic50值分别为2.26±0.46和7.04±2.90nm)。在人髓性白血病细胞系k562中进行了抗增殖活性，该化合物的抗增殖ic50为0.125±0.017nm，显示出比标准达沙替尼更强的效力(ic50为0.241±0.054nm)。zheng等人构建了一个基于支架(scaffold)的分子设计工作流程，基于深度生成支架装饰模型设计选择性ddr1抑制剂，并成功获得了ddr1特异性的化合物2，其ic50值为10.6±1.9nm，且可有效改善dss诱导的小鼠结肠炎。
3、作为一种新兴激酶靶点，ddrs相关领域研究也面临诸多挑战。例如，尽管ddr1和ddr2在癌症、纤维化和炎症疾病中异常表达，但作用机制尚不明确。尽管目前已经开发出许多具有不同选择性的小分子ddr1和ddr2抑制剂，但它们均处于临床前研究阶段，疗效仍待广泛验证。研究表明，借助放射性标记小分子抑制剂探针，正电子发射断层成像(positronemission computed tomography，pet)可以：1)在整体上定量无创监测靶点表达和动态，阐明靶点介导疾病发生的生物学机制，实现疾病的早期精准诊断；2)监测药物体内分布、药效和药代动力学特征，定量测量药物及靶，预测药物的敏感性和耐药性；3)监测药物治疗反应，评估疗效和预后，从而加速新药临床转化。
4、因此，研发ddrs靶向核素标记探针和发展ddrs pet显像是本领域亟需解决的问题之一。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种盘状结构域受体靶向化合物、核素标记物及其制备方法和应用，借助放射性标记方式构建靶向化合物，弥补ddrs靶向核素标记探针的空白。
2、为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
3、提供一种盘状结构域受体靶向化合物，具有结构：
4、
5、其中：
6、x1为碳原子、氮原子或氧原子；
7、r1为a为取自2-30的整数，b为取自1-10的整数，c为取自2-8的整数；
8、m1为
9、进一步地，提供如所述的盘状结构域受体靶向化合物的制备方法，所述方法包括：
10、化合物i与化合物ii，通过缩合反应，得到化合物iia：
11、
12、化合物iia在酸性条件下，脱去氨基保护基boc，得到化合物iib：
13、
14、化合物iib与m1的活化酯在弱碱性条件下反应，制备得到盘状结构域受体靶向化合物iic：
15、
16、进一步地，提供如所述的盘状结构域受体靶向化合物在制备核素标记物中的应用。
17、进一步地，提供一种盘状结构域受体靶向核素标记物，由所述的盘状结构域受体靶向化合物与放射性核素发生配位反应得到，具有结构：
18、
19、其中：
20、t为靶向基团，结构为：
21、
22、n1由m1与放射性核素配位而成，放射性核素为18f、64cu、67ga、68ga、89zr、90y、111in、177lu、212pb或225ac。
23、进一步地，提供如所述的盘状结构域受体靶向核素标记物在制备盘状结构域受体介导疾病的诊断药物或治疗药物中的应用，所述盘状结构域受体介导疾病包括癌症、纤维化疾病、炎症性疾病、心脑血管疾病和自身免疫性疾病。
24、另外，提供另一种盘状结构域受体靶向化合物，具有结构：
25、
26、其中：
27、x2为碳原子、氮原子或氧原子；
28、r2为a为取自2-30的整数，b为取自1-10的整数，c为取自2-8的整数；
29、m2为
30、进一步地，提供如所述的盘状结构域受体靶向化合物的制备方法，所述方法包括：
31、化合物i与化合物iii，通过缩合反应，得到化合物iiia：
32、
33、化合物iiia在酸性条件下，脱去氨基保护基boc，得到化合物iiib：
34、
35、化合物iiib与m2的活化酯在弱碱性条件下反应，制备得到盘状结构域受体靶向化合物iiic：
36、
37、进一步地，提供如所述的盘状结构域受体靶向化合物在制备核素标记物中的应用。
38、进一步地，提供一种盘状结构域受体靶向核素标记物，由所述的盘状结构域受体靶向化合物与放射性核素发生配位反应得到，具有结构：
39、
40、其中：
41、t为靶向基团，结构为：
42、
43、n2由m2与放射性核素配位而成，放射性核素为18f、64cu、67ga、68ga、89zr、90y、111in、177lu、212pb或225ac。
44、进一步地，提供如所述的盘状结构域受体靶向核素标记物在制备盘状结构域受体介导疾病的诊断药物或治疗药物中的应用，所述盘状结构域受体介导疾病包括癌症、纤维化疾病、炎症性疾病、心脑血管疾病和自身免疫性疾病。
45、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
46、本发明提供了一种盘状结构域受体靶向化合物及其核素标记物，具有高亲和力、特异性和靶向性，并具有良好的药代动力学特征，制备工艺简单，易于临床转化。同时，通过开展本发明所提供的核素标记物的pet显像，在整体水平上定量可视化盘状结构域受体表达和动态，有效克服了传统病理检测方法的不足，为盘状结构域受体介导疾病的早期精准诊断和盘状结构域受体相关疗法疗效的预测和评估提供新方法。
1.盘状结构域受体靶向化合物，其特征在于：
2.如权利要求1所述的盘状结构域受体靶向化合物的制备方法，其特征在于：
3.如权利要求1所述的盘状结构域受体靶向化合物在制备核素标记物中的应用。
4.盘状结构域受体靶向核素标记物，其特征在于：
5.如权利要求4所述的盘状结构域受体靶向核素标记物在制备盘状结构域受体介导疾病的诊断药物或治疗药物中的应用，其特征在于：
6.盘状结构域受体靶向化合物，其特征在于：
7.如权利要求6所述的盘状结构域受体靶向化合物的制备方法，其特征在于：
8.如权利要求6所述的盘状结构域受体靶向化合物在制备核素标记物中的应用。
9.盘状结构域受体靶向核素标记物，其特征在于：
10.如权利要求6所述的盘状结构域受体靶向核素标记物在制备盘状结构域受体介导疾病的诊断药物或治疗药物中的应用，其特征在于：
