本发明属于医药，具体涉及一种甾体化合物的应用和药物组合物。
背景技术：
1、自发钙振荡(spontaneouscalciumoscillation,sco)是细胞内在无外部刺激或外源性调节剂条件下展现的一种钙信号波动现象，体现为胞浆内钙水平在一定范围内的周期性的规律变化。这种振荡在神经元中尤为重要，作为衡量神经元兴奋性的关键指标，其发生受神经递质释放、神经元动作电位生成以及nmdar、ampar、ryr和ip3r等多种离子通道活性的影响。
2、在视上神经元中，sco由ca2+通道和na+/ca2+交换器协同介导，去除细胞外na+浓或通过使用na+/ca2+交换抑制剂kb-r7943可以有效阻断钙振荡。谷氨酸，作为主要的神经递质之一，在调控sco中扮演核心角色。它不仅在炎症引起的神经退行性疾病中触发ca2+介导的神经毒性，还能通过提升神经元内烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(naadp)水平，增强钙振荡。谷氨酸的异常摄取和转运常与多种疾病关联，包括亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、抽动秽语症、癫痫、中风、脱髓鞘疾病、高氨血症、心肌缺血和癌症等。
3、多巴胺，另一种重要的神经递质，能够抑制谷氨酸诱导的nmda受体钙信号和电流，表明其在调控sco中具有潜在的保护作用。在多巴胺代谢和信号传导功能障碍相关的疾病，如精神分裂症、成瘾、注意力缺陷、多动障碍和帕金森病中，sco的同步性可能受到影响。
4、阿尔茨海默病中，慢性淀粉样变性显著抑制了原代海马神经元的自发功能性ca2+活性，暗示sco的异常可能参与了疾病的进展。近年来，sco在神经病理性疼痛调控中的作用日益受到重视。神经损伤导致的自发性持续疼痛、痛觉过敏和痛性感觉异常，与初级传入神经元的异常紧密相关，而这些神经元展现出的自发ca2+振荡与神经元的自发放电同步，反映了神经元的兴奋状态。
5、鉴于sco在多种神经系统疾病中的核心作用，以及现有治疗手段存在的局限性，基于sco调控机制的药物发现策略展现出巨大潜力。这不仅为理解神经元活动提供了新视角，也为开发高效低毒的新一代神经系统药物开辟了道路，具有深远的科学意义和临床应用前景。
6、此背景下，本发明旨在探索并利用sco的调控机制，以期发现创新的治疗方法，揭示新的治疗靶点，推动新型药物的研发，解决当前神经系统疾病治疗中的挑战。
技术实现思路
1、鉴于此，本发明的目的是在于提供一种甾体化合物的应用和药物组合物，该甾体化合物可用于神经元功能的调控或保护，可以用于治疗神经元功能调节相关的疾病，包括癫痫、抑郁、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语症、脱髓鞘疾病、精神分裂症、成瘾、注意力缺陷、多动障碍、帕金森病及神经病理性疼痛。
2、具体而言，本发明提供了如式(i)所示的甾体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或多晶型物在制备神经元功能调节剂中的应用，
3、
4、其中，r1选自h或-oso3na；
5、r2选自oh或-oso3na；
6、r3选自h或r3与r4一起为双键；
7、r4选自h或-oso3na；
8、r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
9、在本发明的一些具体实施方案中，r5采用支链烷基时的生物活性更高，支链烷基上的取代基可以采用甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基，并优选甲基或叔丁基。
10、在本发明的一些具体实施方案中，所述c3～c18支链烷基选自：至少具有1个甲基取代的c3～c12烷基、或具有至少一个叔丁基取代的c3～c11烷基；
11、所述c3～c18支链烯基选自至少具有1个甲基取代基的c3～c12烯基、具有至少一个叔丁基取代的c3～c11烯基。
12、在本发明的一些具体实施方案中，r5选自c6～c18的支链烷基、c6～c18的支链烯基。本发明研究发现，当r5的碳链延长至6个碳原子、且取代基的个数进一步增加时，其生物活性显著提高。
13、在本发明的一些具体实施方案中，c6～c18支链烷基选自：具有至少3个甲基取代的c6～c12直链烷基；即具有至少3个甲基取代的9～12个碳原子的直链烷基、且总碳原子数目不超过18个，且，多个甲基的位置可设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子和最后一个碳原子上；
14、或，c6～c18支链烷基选自：具有至少1个叔丁基和至少1个碳原子取代的4～11个碳原子的直链烷基、且总碳原子数目不超过18个，且叔丁基的位置可设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子上、甲基的位置包括设置于以r5取代基末端起始的最后一个碳原子上。
15、在本发明的一些具体实施方案中，r5选自c9～c16的支链烯基、c9～c16的支链烯基。优选的，c9～c16支链烯基选自：具有3～5个甲基取代的c6～c11直链烯基，即具有3～5个甲基取代的9～11个碳原子的直链烯基，且总碳原子数目不超过16个，且，多个甲基的位置优选设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子和最后一个碳原子上；
16、或，c9～c16支链烯基选自：具有一个叔丁基和1～2个甲基取代的c6～c9直链烯基，且总碳原子数目不超过16个，且叔丁基的位置可设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子上、甲基的位置包括设置于以r5取代基末端起始的最后一个碳原子上。
17、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自h时，r2选自oh；
18、或，当r1选自-oso3na，r2选自-oso3na；
19、或，当r3选自h时，r4选自-oso3na；
20、或，当r3与r4一起为双键时，r4选自h。
21、在本发明的一些具体实施方案中，r5选自以下取代基：
22、
23、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自h时，r2选自oh；此时的结构通式如式ia所示：
24、
25、其中，r3选自h或r3与r4一起为双键；
26、r4选自h或-oso3na；
27、r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
28、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自-oso3na，r2选自-oso3na；此时的结构通式如式ib所示：
29、
30、其中，r3选自h或r3与r4一起为双键；
31、r4选自h或-oso3na；
32、r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
33、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自-oso3na，r2选自-oso3na，r3选自h时，r4选自-oso3na；结构通式进一步如式iba所示：
34、
35、其中，r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
36、在本发明的一些具体实施方案中，r1选自h时，r2选自oh，r3与r4一起为双键，r4选自h，结构通式进一步如式iaa所示：
37、
38、其中，r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
39、在本发明的一些具体实施方案中，r1选自-oso3na，r2选自-oso3na，r3与r4一起为双键，r4选自h，结构通式进一步如式ibb所示：
40、
41、其中，r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
42、在本发明的一些具体实施方案中，所述式(i)所示的甾体化合物的结构为以下结构的一种：
43、
44、
45、在本发明的一些具体实施方案中，所述神经元功能调节剂能够通过以下至少一种机制实现对神经元功能的调控或保护：
46、①通过调节神经元的自发钙振荡，以促进神经元功能的正常化；
47、②通过解除由癫痫诱发剂4-氨基吡啶(4-ap)引起的神经元异常刺激，从而发挥对神经元细胞的保护作用。
48、在本发明的一些具体实施方案中，所述神经元功能调节剂可以应用于神经元功能调节相关的疾病，所述神经元功能调节相关的疾病包括癫痫、抑郁、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语症、脱髓鞘疾病、精神分裂症、成瘾、注意力缺陷、多动障碍、帕金森病及神经病理性疼痛。
49、在本发明的一些具体实施方案中，所述神经元功能调节剂为自发钙振荡抑制剂及对4-氨基吡啶诱发神经元钙振荡抑制剂。
50、本发明还提供了一种用于预防或治疗神经元功能调节相关疾病的药物组合物，其特征在于：
51、包含如式(i)所示的甾体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或多晶型物，
52、
53、其中，r1选自h或-oso3na；
54、r2选自oh或-oso3na；
55、r3选自h或r3与r4一起为双键；
56、r4选自h或-oso3na；
57、r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基；
58、还包含药学上可接受的载体或辅料。
59、在本发明的一些具体实施方案中，r5采用支链烷基时的生物活性更高，支链烷基上的取代基可以采用甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基，并优选甲基或叔丁基。
60、在本发明的一些具体实施方案中，所述c3～c18支链烷基选自：至少具有1个甲基取代的c3～c12烷基、或具有至少一个叔丁基取代的c3～c11烷基；
61、所述c3～c18支链烯基选自至少具有1个甲基取代基的c3～c12烯基、具有至少一个叔丁基取代的c3～c11烯基。
62、在本发明的一些具体实施方案中，r5选自c6～c18的支链烷基、c6～c18的支链烯基。本发明研究发现，当r5的碳链延长至6个碳原子、且取代基的个数进一步增加时，其生物活性显著提高。
63、在本发明的一些具体实施方案中，c6～c18支链烷基选自：具有至少3个甲基取代的c6～c12直链烷基；即具有至少3个甲基取代的9～12个碳原子的直链烷基、且总碳原子数目不超过18个，且，多个甲基的位置可设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子和最后一个碳原子上；
64、或，c6～c18支链烷基选自：具有至少1个叔丁基和至少1个碳原子取代的4～11个碳原子的直链烷基、且总碳原子数目不超过18个，且叔丁基的位置可设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子上、甲基的位置包括设置于以r5取代基末端起始的最后一个碳原子上。
65、在本发明的一些具体实施方案中，r5选自c9～c16的支链烯基、c9～c16的支链烯基。优选的，c9～c16支链烯基选自：具有3～5个甲基取代的c6～c11直链烯基，即具有3～5个甲基取代的9～11个碳原子的直链烯基，且总碳原子数目不超过16个，且，多个甲基的位置优选设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子和最后一个碳原子上；
66、或，c9～c16支链烯基选自：具有一个叔丁基和1～2个甲基取代的c6～c9直链烯基，且总碳原子数目不超过16个，且叔丁基的位置可设置于以r5取代基末端起始的第2～4个碳原子上、甲基的位置包括设置于以r5取代基末端起始的最后一个碳原子上。
67、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自h时，r2选自oh；
68、或，当r1选自-oso3na，r2选自-oso3na；
69、或，当r3选自h时，r4选自-oso3na；
70、或，当r3与r4一起为双键时，r4选自h。
71、在本发明的一些具体实施方案中，r5选自以下取代基：
72、
73、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自h时，r2选自oh；此时的结构通式如式ia所示：
74、
75、其中，r3选自h或r3与r4一起为双键；
76、r4选自h或-oso3na；
77、r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
78、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自-oso3na，r2选自-oso3na；此时的结构通式如式ib所示：
79、
80、其中，r3选自h或r3与r4一起为双键；
81、r4选自h或-oso3na；
82、r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
83、在本发明的一些具体实施方案中，当r1选自-oso3na，r2选自-oso3na，r3选自h时，r4选自-oso3na；结构通式进一步如式iba所示：
84、
85、其中，r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
86、在本发明的一些具体实施方案中，r1选自h时，r2选自oh，r3与r4一起为双键，r4选自h，结构通式进一步如式iaa所示：
87、
88、其中，r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
89、在本发明的一些具体实施方案中，r1选自-oso3na，r2选自-oso3na，r3与r4一起为双键，r4选自h，结构通式进一步如式ibb所示：
90、
91、其中，r5选自c3～c18的直链或支链烷基、c3～c18的直链或支链烯基。
92、在本发明的一些具体实施方案中，所述式(i)所示的甾体化合物的结构为以下结构的一种：
93、
94、在本发明的一些具体实施方案中，所述药物组合物能够通过以下至少一种机制实现对神经元功能的调控或保护：
95、①通过调节神经元的自发钙振荡，以促进神经元功能的正常化；
96、②通过解除由癫痫诱发剂4-氨基吡啶(4-ap)引起的神经元异常刺激，从而发挥对神经元细胞的保护作用。
97、在本发明的一些具体实施方案中，所述神经元功能调节相关的疾病包括癫痫、抑郁、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语症、脱髓鞘疾病、精神分裂症、成瘾、注意力缺陷、多动障碍、帕金森病及神经病理性疼痛。
98、与现有技术相比，本发明提出甾体化合物，能够应用于神经元功能的调控或保护，可以用于治疗神经元功能调节相关的疾病，且此类甾体化合物广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，尤其是在海洋生物中分布广、含量高，有利于开发利用海洋药用资源。
1.如式(i)所示的甾体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或多晶型物在制备神经元功能调节剂中的应用，
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式(i)所示的甾体化合物的结构为以下结构的一种：
6.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于：
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述神经元功能调节剂可以应用于神经元功能调节相关的疾病，所述神经元功能调节相关的疾病包括癫痫、抑郁、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语症、脱髓鞘疾病、精神分裂症、成瘾、注意力缺陷、多动障碍、帕金森病及神经病理性疼痛。
8.一种用于预防或治疗神经元功能调节相关疾病的药物组合物，其特征在于：
9.如权利要求8所述药物组合物，其特征在于：所述式(i)所示的甾体化合物的结构为以下结构的一种：
10.如权利要求8-9任一项所述药物组合物，其特征在于：所述神经元功能调节相关的疾病包括癫痫、抑郁、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语症、脱髓鞘疾病、精神分裂症、成瘾、注意力缺陷、多动障碍、帕金森病及神经病理性疼痛。
