本发明总体上涉及放射性药物领域及其在核医学中作为示踪剂、成像剂以及用于治疗表达psma的癌症(尤其是前列腺癌)及其转移的各种疾病状态的用途。
背景技术：
1、前列腺癌(pca)是美国和欧洲人口中的主要癌症。西半球至少有100万至200万男性患有前列腺癌，并且据估计，年龄在55岁至85岁的男性中每六人就有一人会患上这种疾病。在美国，每年有超过300,000的前列腺癌新病例被诊断出来。这种疾病的死亡率仅次于肺癌。目前，具有高解剖分辨率的成像方法，如计算机断层扫描(ct)、磁共振(mr)成像和超声，在前列腺癌的临床成像中占主导地位。目前全世界据估计每年花费20亿美元用于前列腺癌的手术、放射、药物治疗和微创治疗。对于局限性前列腺癌的治疗，根治性前列腺切除术与淋巴结清扫术是一种既定的治愈性策略。然而，肿瘤边缘和转移的精确定位和描绘仍具有挑战性。对于复发性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌，目前尚无有效的疗法。
2、众所周知的是，肿瘤可能表达与其恶性表型相关的独特蛋白质，或者可能比正常细胞过度表达更大数量的正常组成蛋白质。肿瘤细胞的表面上的不同蛋白质的表达提供了通过探测肿瘤的表型身份、生化组成和活性来诊断和表征疾病的机会。选择性结合至特定肿瘤细胞表面蛋白质的放射性分子为在非侵入性条件下对肿瘤进行成像和治疗提供了一种有吸引力的途径。一系列有前景的新型低分子量成像剂靶向前列腺特异性膜抗原(psma)(mease r.c.等人clin cancer res. 2008，14，3036-3043；foss, c.a.等人clin cancerres 2005，11，4022-4028；pomper, m.g.等人mol imaging 2002，1，96-101；zhou, j.等人nat rev drug discov 2005，4，015-1026；wo 2013/022797)。
3、各种实验性低分子量pca成像剂目前正处于临床研究中，这包括放射性标记胆碱类似物[18f]氟二氢睾酮([18f]fdht)、抗-1-氨基-3-[18f]氟环丁基-1-甲酸(抗[18f]f-facbc、[11c]乙酸盐和1-(2-脱氧-2-[18f]氟- l-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(-[18f]fmau) (scher, b.等人eur j nucl med mol imaging 2007，34，45-53；rinnab, l等人bjuint 2007，100，786,793；reske, s.n.等人j nucl med 2006，47，1249-1254；zophel, k.;kotzerke, j. eur j nucl med mol imaging 2004，31 ，756-759；vees, h.等人bju int2007，99，1415-1420；larson, s. m.等人j nucl med 2004，45，366-373；schuster, d.m.等人j nucl med 2007，48，56-63；tehrani, o.s.等人j nucl med 2007，48，1436-1441)。每一种都通过不同的机制起作用，并具有某些优点，例如[11c]胆碱的低尿液排泄，以及缺点，如正电子发射放射性核素的短物理半衰期。
4、psma是一种跨膜的、750个氨基酸的ii型糖蛋白，其在pca的表面上具有丰富且受限的表达，特别是在雄激素不依赖性、晚期和转移性疾病中如此(schulke, n.等人procnatl acad sci u s a 2003，100，12590-12595)。后者很重要，因为几乎所有的pca随着时间的推移都变得不依赖雄激素。psma具有有前景的治疗靶标的标准(schulke, n.等人proc. natl. acad. sci. u s a 2003，100，12590-12595)。psma基因位于11号染色体的短臂上，并且即作为叶酸水解酶又作为神经肽酶发挥作用。它具有与谷氨酸羧肽酶ii(gcpii)(其被称为“脑psma”)相当的神经肽酶功能，并可以通过将/ v-乙酰天冬氨酸谷氨酸(naag)裂解为n-乙酰天冬氨酸(naa)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(nan, f.等人j med chem2000，43，772-774)。每个癌细胞中有多达106个psma分子，进一步表明它是利用基于放射性核素的技术来进行成像和治疗的理想靶标(tasch, j.等人crit rev immunol 2001，21，249-261)。
5、抗-psma单克隆抗体(mab) 7e11的放射免疫缀合物，称为prostascint®扫描，目前被用于诊断前列腺癌转移和复发。然而，这种药物往往产生难以解释的成像(lange, p.h.prostascint scan for staging prostate cancer (用于对前列腺癌分期的prostascint扫描). urology 2001，57，402-406；haseman, m.k.等人cancer biother radiopharm2000，15，131-140；rosenthal, s.a.等人tech urol 2001，7，27-37)。最近，已经开发出与psma细胞外结构域结合的单克隆抗体，并已在动物psma阳性前列腺肿瘤模型中进行放射标记并显示累积。然而，利用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测受到了单克隆抗体在实体瘤中的低渗透性的限制。
6、无论是出于成像目的还是出于治疗目的，利用放射性药物对癌细胞的选择性靶向都具有挑战性。已知有多种放射性核素可用于放射成像或癌症放射疗法，这包括111in、90y、68ga、177lu、99mtc、123i和131i。最近已经表明，一些含有与放射性核素-配体缀合物连接的谷氨酸-尿素(urea)-谷氨酸(gug)或谷氨酸-尿素-赖氨酸(gul)识别元件的化合物对psma表现出高亲和力。
7、在wo 2015/055318中，描述了具有改善的肿瘤靶向性和药代动力学的新型成像剂。这些化合物包含特异性结合至癌细胞的细胞膜的基序，其中所述基序包括前列腺特异性膜抗原(psma)，即以上提及的谷氨酸-尿素-赖氨酸基序。wo 2015/055318中描述的优选分子还包含接头(连接基，linker)，其经由酰胺键结合至作为螯合剂的dota的羧酸基团。这些化合物中的一些已被证明是用于前列腺肿瘤的特异性靶向的有前景药物。这些化合物用177lu标记(用于治疗目的)或用68ga标记(用于诊断目的)，并允许前列腺癌的可视化和靶向(用于放射治疗目的)。
8、然而，在放射性标记的psma抑制剂的治疗应用中，具有生理性psma表达的器官被证明是剂量限制性的，并且因此使治疗成功率最小化。特别地，放射性标记的psma抑制剂物质的高肾和唾液腺摄取是明显的，这在治疗应用的情况下会产生相当大的副作用。尝试改善psma抑制剂的肾脏摄取已导致psma-617的开发[benesova, m.等人(2016) j med chem59，1761-75]，该psma-617是一种已在临床上与177lu或225ac一起用于前列腺癌的内放射治疗的化合物。然而，唾液腺和泪腺的摄取的减少尚未实现，并且在早期临床工作中仍被描述为是关键且剂量限制性的。在一项利用225ac-psma-617的首次人体内研究中，两名患有极度晚期和终末期疾病的患者显示出完全缓解。在两名患者中，psa值均低于可检测限。利用68ga-psma-11的随附诊断记录确认了完全反应。
9、如以上已提及的，psma配体在非靶组织(特别是唾液腺和泪腺)中的大量累积(这已在许多科学出版物中描述)导致相当大的副作用。唾液腺和泪腺可能会受到严重且部分不可逆的损伤，特别是在利用225ac的α疗法期间。例如，由此产生的口干代表了一种剂量限制性副作用。为了解决这个问题，例如在wo 2020/165420 a1中，提出了改进psma配体的组织特异性。
10、尽管如此，仍然需要改进的psma配体，其为表达psma的癌症(特别是前列腺癌)的检测、治疗和管理提供有利选择，并且其优选地对唾液腺和/或泪腺表现出减少的副作用，特别地其表现出减少的唾液腺和/或泪腺摄取，从而减少相应的副作用。
技术实现思路
1、所述目的的解决方案是通过提供权利要求中表征的实施方案来实现的。
2、本发明人发现了新型psma结合配体，其是有用且有利的放射性药物，并且其可以作为示踪剂、成像剂用于核医学以及用于治疗表达psma的癌症(特别是前列腺癌)的各种疾病状态。令人惊讶地，这些psma结合配体显示出有利的肾脏排泄分布特性(分布曲线或特征，profile)，具有有利的清除加速。
3、下面将更详细地描述这些psma结合配体。
4、特别地，本发明涉及一种psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其包含经由至少一个接头laq连接的psma结合基序q和螯合剂残基a，该接头laq包括至少一个氨基酸x1，其中x1优选是中性氨基酸，或x1优选是n-烷基化氨基酸。
5、特别地，x1是n-烷基化氨基酸，优选是n-甲基化氨基酸。
6、特别地，本发明涉及一种具有结构(i)的psma结合配体
7、a-laq-q (i)
8、其中psma结合基序q和螯合剂残基a是经由至少一个接头laq连接，该接头laq包括至少一个氨基酸x1，优选是n-烷基化氨基酸，更优选是n-甲基化氨基酸(n-甲基氨基酸)。
9、此外，本发明涉及一种配合物，其包含
10、(a)放射性核素，和
11、(b)如上文或下文所述的psma结合配体，或者其药用盐或溶剂化物。
12、此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上文或下文所述的psma结合配体，或者如上文或下文所述的其药用盐或溶剂化物，或者如上文或下文所述的配合物。
13、此外，本发明涉及如上文或下文所述的psma结合配体，或者如上文或下文所述的其药用盐或溶剂化物，或者如上文或下文所述的配合物，或者如上文或下文所述的药物组合物，其用于治疗或预防表达psma的癌症，特别是前列腺癌和/或其转移。
14、如以下所用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或者其任何任意语法变体以非排他性方式使用。因此，这些术语可以既指其中除了通过这些术语引入的特征之外，在这个上下文中描述的实体中不存在其他特征的情况，并且还指其中存在一个或多个其他特征的情况。作为一个示例，表述“a具有b”、“a包含b”和“a包括b”可以既指其中除b之外在a中不存在其他要素的情况(即其中a完全和排他性地由b组成的情况)，并且也指其中除b之外在实体a中存在一个或多个其他要素(如要素c、要素c和d或甚至其他要素)的情况。此外，如技术人员所理解的，表述“包含一种”和“包含一个”优选是指“包含一种(个)或多种(个)”，即等同于“包含至少一种(个)”。
15、此外，如以下使用的，术语“优选地”、“更优选地”、“最优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似术语与任选的特征结合使用，而不限制其他可能性。因此，通过这些术语引入的特征是任选的特征，并且不意图以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本发明可以通过使用备选特征来实现。类似地，通过“在一个实施方案中”或类似表达引入的特征意图是任选的特征，而不是对于本发明的其他实施方案施加任何限制，不是对于本发明的范围施加任何限制，并且不是对于将以这样的方式引入的特征与本发明的其他任选或非任选的特征相组合的可能性施加任何限制。
16、如本文所用的，如果没有另外说明，则术语“标准条件”涉及iupac标准环境温度和压力(satp)条件，即优选地25℃的温度和100 kpa的绝对压力；此外优选地，标准条件包括ph为7。此外，如没有另外指明，术语“约”涉及具有相关领域中普遍接受的技术精度的指定值，优选地涉及指定值±20%、更优选±10%、最优选±5%。此外，术语“基本上”表示不存在对指定结果或用途有影响的偏差，即潜在偏差不会引起指定结果偏离超过±20%，更优选±10%、最优选±5%。因此，“基本上由…组成”是指包括规定的组分，但不包括其他成分(作为杂质存在的材料、作为用来提供这些组分的过程的结果而存在的不可避免的材料以及出于除了实现发明的技术效果以外的目的而添加的组分除外)。例如，使用短语“基本上由…组成”定义的组合物涵盖任何已知的可接受添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等。优选地，基本上由一组组分组成的组合物将包含小于5重量%、更优选小于3重量%、甚至更优选小于1重量%、最优选小于0.1重量%的一种或多种非规定组分。
17、优选的n-烷基化氨基酸
18、至少一个接头laq包括至少一种氨基酸x1，其中x1是
19、-中性氨基酸，优选中性n-烷基化氨基酸，更优选中性n-甲基化氨基酸，或
20、- n-烷基化氨基酸，优选n-甲基化氨基酸。
21、如在本发明的含义范围内使用的，术语“中性氨基酸”包括在ph为7时不具有净电荷的每种和各种氨基酸。应理解的是，该术语包括所有天然存在和非天然存在的氨基酸，这包括这些氨基酸的所有立体异构体，如对映体和非对映体，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、β -丙氨酸，以及在n端和c端之间包含中性接头的非天然氨基酸，如在n端和c端之间的至少一个–(ch2-ch2-o)-基团。
22、特别地，x1是n-烷基化氨基酸(本文中也称为烷基化氨基酸或n-烷基氨基酸)，更优选是n-甲基化氨基酸(本文中也称为甲基化氨基酸或n-甲基氨基酸)，因此是包含与氨基酸的氨基连接的烷基或甲基基团而不是质子-h的氨基酸。
23、如在本技术通篇中使用的，术语“烷基”、“烷基残基”和“烷基基团”和“烷基部分”可以理解为直链或支链的饱和烃链。“直链”也可称为“未支化的”或“线性的”。优选地，烷基为直链。
24、优选地，烷基基团是c1-4烷基。术语“c1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。优选地，烷基基团是甲基或乙基，优选是甲基。
25、应理解的是，该术语包括所有天然存在和非天然存在的氨基酸(包括这些氨基酸的所有立体异构体，如对映体和非对映体)的n-烷基(优选n-甲基)衍生物。最优选地，氨基酸是n-烷基化(优选n-甲基化)的α氨基酸。关于手性，l-氨基酸是优选的。
26、术语n-烷基化氨基酸或n-烷基氨基酸包括，但不限于，n-烷基-精氨酸、n-烷基-组氨酸、n-烷基-赖氨酸、n-烷基-天冬氨酸、n-烷基-谷氨酸、n-烷基-丝氨酸、n-烷基-苏氨酸、n-烷基-天冬酰胺、n-烷基-谷氨酰胺、n-烷基-半胱氨酸、硒代半胱氨酸、n-烷基-甘氨酸、n-烷基-脯氨酸、n-烷基-丙氨酸、n-烷基-缬氨酸、n-烷基-异亮氨酸、n-烷基-亮氨酸、n-烷基-蛋氨酸、n-烷基-苯丙氨酸、n-烷基-酪氨酸、n-烷基-色氨酸。
27、更优选地，至少一种n-烷基氨基酸是中性氨基酸。
28、如在本发明的含义范围内使用的，术语“中性氨基酸”包括在ph为7时不具有净电荷的每种和各种氨基酸。中性氨基酸的非限制性实例：n-烷基-甘氨酸、n-烷基-丙氨酸、n-烷基-缬氨酸、n-烷基-异亮氨酸、n-烷基-蛋氨酸、n-烷基-苯丙氨酸、n-烷基-酪氨酸或n-烷基-色氨酸。
29、术语甲基化氨基酸或n-甲基氨基酸包括，但不限于，n-甲基精氨酸、n-甲基组氨酸、n-甲基赖氨酸、n-甲基天冬氨酸、n-甲基谷氨酸、n-甲基丝氨酸、n-甲基苏氨酸、n-甲基天冬酰胺、n-甲基谷氨酰胺、n-甲基半胱氨酸、硒代半胱氨酸、n-甲基甘氨酸、n-甲基脯氨酸、n-甲基丙氨酸、n-甲基缬氨酸、n-甲基异亮氨酸、n-甲基亮氨酸、n-甲基蛋氨酸、n-甲基苯丙氨酸、n-甲基酪氨酸、n-甲基色氨酸。
30、更优选地，至少一种n-甲基氨基酸是中性氨基酸，如n-甲基甘氨酸、n-甲基丙氨酸、n-甲基缬氨酸、n-甲基异亮氨酸、n-甲基亮氨酸、n-甲基蛋氨酸、n-甲基苯丙氨酸、n-甲基酪氨酸或n-甲基色氨酸，
31、更优选地，至少一种n-甲基氨基酸选自由以下各项组成的组：n-甲基甘氨酸、n-甲基丙氨酸、n-甲基缬氨酸、n-甲基异亮氨酸、n-甲基亮氨酸、n-甲基苯丙氨酸，
32、更优选地，甲基化氨基酸是n-甲基丙氨酸或n-甲基甘氨酸(肌氨酸)，更优选是n-甲基甘氨酸，因此至少一种氨基酸优选地具有结构x1，其中x1是–n(ch3)-ch2-c(=o)-或-n(ch3)-ch(ch3)-c(=o)-，更优选是–n(ch3)-ch2-c(=o)-。
33、如果x1是–n(ch3)-ch2-c(=o)-，则氨基酸优选具有l-构象。
34、任选地，除n-烷基化x1外，接头laq还包括其他氨基酸x。
35、根据一个优选的实施方案，接头laq包括2至25个氨基酸的氨基酸序列aa，其中氨基酸x1是该序列的一部分。应理解的是，序列aa包含至少一个氨基酸x1。
36、在接头包括多于一个的n-甲基化氨基酸的情况下，–这些n-甲基化氨基酸可以是相同的或者可以是彼此不同的。因此，接头可以例如包括–n(ch3)-ch2-c(=o)-和-n(ch3)-ch(ch3)-c(=o)-基团，或者仅包括–n(ch3)-ch2-c(=o)-或-n(ch3)-ch(ch3)-c(=o)-基团或者仅包括–n(ch3)-ch2-c(=o)-基团。
37、优选地，接头laq包括至少3个、优选3至25个氨基酸，这些氨基酸可以相同或不同。
38、根据一个优选的实施方案，n-甲基化氨基酸彼此连接并形成序列aa。
39、更优选地，接头laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是n-烷基化氨基酸，优选地其中x1是–n(ch3)-ch2-c(=o)-或-n(ch3)-ch(ch3)-c(=o)-，优选是–n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且n1优选为1至25的整数，优选为2至25、更优选为3至25、更优选为3至15的整数。
40、连接单元-(x1)n1
41、优选地，接头laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-或-n(ch3)-ch(ch3)-c(=o)-，并且其中n1优选为1至25的整数，更优选为2至25、更优选为3至25、更优选为3至15的整数，如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。更优选地，n1为3、5、10或15。
42、更优选地，接头laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且其中n1优选为2至25的整数，更优选为3至15的整数，如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。更优选地，n1为3、5、10或15。
43、在一个优选的实施方案中，n1为3或15，更优选为3。
44、因此，根据一个优选的实施方案，laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且其中n1为3。
45、根据另一个优选的实施方案，laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且其中n1为5。
46、根据另一个优选的实施方案，laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且其中n1为10。
47、根据另一个优选的实施方案，laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且其中n1为15。
48、psma结合基序
49、psma结合基序q优选具有以下结构
50、
51、其中r1是h或-ch3，优选是h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自由以下各项组成的组：-co2h、-so2h、-so3h、-oso3h、-po2h、-po3h和-opo3h2。更优选地，r2、r3和r4是co2h。特别地，r1是h，并且r2、r3和r4是co2h。
52、螯合剂残基a
53、a是从选自由以下各项组成的组中的螯合剂衍生的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n',n",n"'-四乙酸(= dota)、n,n"-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-n,n"-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(= nota)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonan)-1-基)戊二酸(nodaga)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸] (nopo)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(= pcta)、n'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-n-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-n-羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(chx-dtpa)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(氧代-do3a)、对异硫氰酸根合苄基-dtpa (scn-bz-dtpa)、1-(对异硫氰酸根合苄基)-3-甲基-dtpa (1 b3m)、2-(对异硫氰酸根合苄基)-4-甲基-dtpa (1 m3b)和1-(2)-甲基-4-异氰酸根合苄基-dtpa (mx-dtpa)氧代-。
54、术语“螯合剂残基”以及典型地还有术语“从选自由以下各项组成的组中的螯合剂衍生的螯合剂残基”用来意指以上提及的的螯合剂(因此典型地在该“组”中定义的螯合剂)已经由合适的官能团连接到psma结合配体的剩余部分，优选连接至接头laq。
55、更优选地，在“组”中定义的螯合剂已经由该螯合剂的在前羧酸基团连接至laq的n末端，从而在螯合剂和laq之间形成酰胺键。
56、优选地，a是具有选自由以下各项组成的组中的结构的螯合剂残基
57、、和
58、
59、最优选地，a具有以下结构
60、。
61、接头laq
62、优选地，除x1或(x1)n1外，接头laq还包括至少一个氨基酸结构单元asa和/或至少一个氨基酸结构单元asb，优选地包括至少一个氨基酸结构单元asa和至少一个氨基酸结构单元asb。
63、氨基酸结构单元asa
64、氨基酸结构单元asa特别地具有以下结构
65、
66、其中q1选自由以下各项组成的组：烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基。
67、如在本发明的上下文中使用的，术语“芳基”是指任选取代的5元和6元芳族环，以及取代或未取代的多环芳族基团(芳基基团)，例如三环或双环芳基基团。任选取代的苯基基团或萘基基团可作为实例提及。多环芳族基团也可以含有非芳族环。
68、如在本发明的上下文中使用的，术语“烷基芳基”是指其中至少一个质子已被烷基基团取代的芳基基团(烷基-芳基-)。
69、如在本发明的上下文中使用的，术语“芳基烷基”是指经由烷基基团连接的芳基基团(芳基-烷基-)。
70、如在本发明的上下文中使用的，术语“杂芳基”是指在环系统中含有一个或多个(例如1至4个，如1、2、3或4个)杂原子的任选取代的5元和6元芳族环，以及取代或未取代的多环芳族基团，例如三环或双环芳基基团。如果环系统中存在多于一个的杂原子，则存在的至少两个杂原子可以是相同的或不同的。合适的杂芳基基团对于技术人员是已知的。以下杂芳基残基可作为非限制性的实例提及：苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲基二氧基苯基(methylenedioxyphenylyl)、萘啶基、喹啉基、异喹啉基(isoqunilyinyl)、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、苯并呋喃基、脱氮杂嘌呤基(deazapurinyl)、哒嗪基和吲嗪基。
71、如在本发明的上下文中使用的，术语“烷基杂芳基”是指其中至少一个质子已被烷基基团取代的杂芳基基团(烷基-杂芳基-)。
72、如在本发明的上下文中使用的，术语“杂芳基烷基”是指经由烷基基团连接的杂芳基基团(杂芳基-烷基-)。
73、如在本发明的上下文中使用的，术语“环烷基”是指任选取代的环状烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。任选取代的环己基可作为环烷基残基的一个优选实例提及。
74、如在本发明的上下文中使用的，术语“杂环烷基”是指任选取代的环烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子如o、n或s，其中它们可以是单环或多环基团。
75、如在本发明的上下文中使用的，术语“取代的环烷基残基”或“杂环烷基”是指其中至少一个h已被合适取代基取代的环烷基残基或杂环烷基残基。
76、优选地，q1包括选自由以下各项组成的组中的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选地，q1选自由以下各项组成的组：
77、、、、、、、和。
78、其中q1最优选是
79、。
80、氨基酸结构单元asb
81、氨基酸结构单元asb优选具有以下结构(b)
82、 (b)
83、其中q2选自由以下各项组成的组：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基。
84、如在本发明的上下文中使用的，术语“芳基”是指任选取代的5元和6元芳族环，以及取代或未取代的多环芳族基团(芳基基团)，例如三环或双环芳基基团(-ar-)。任选取代的苯基基团或萘基基团可作为实例提及。多环芳族基团也可以含有非芳族环，本发明上下文中的芳基基团。
85、如在本发明的上下文中使用的，术语“烷基芳基”是指其中至少一个质子已被烷基基团取代(-烷基-芳基-)并且经由烷基基团连接至-ch2-基团并经由芳基基团连接至羰基基团的芳基基团。
86、如在本发明的上下文中使用的，术语“芳基烷基”是指经由烷基基团连接至羰基基团并经由芳基基团连接至-ch2-基团的芳基基团(-芳基-烷基-)。
87、如在本发明的上下文中使用的，术语“杂芳基”(-杂芳基-)是指在环系统中含有一个或多个(例如1至4个，如1、2、3或4个)杂原子的任选取代的5元和6元芳香环，以及取代的或未取代的多环芳族基团，例如三环或双环芳基基团。如果环系统中存在多于一个的杂原子，则存在的至少两个杂原子可以是相同的或不同的。合适的杂芳基基团对于技术人员是已知的。以下杂芳基残基可作为非限制性的实例提及：苯并二氧杂环戊二烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、苯并呋喃基、脱氮杂嘌呤基、哒嗪基和吲嗪基。
88、如在本发明的上下文中使用的，术语“烷基杂芳基”是指其中至少一个质子已被烷基基团取代(-烷基-杂芳基-)并且其经由烷基连接至-ch2-基团并经由杂芳基连接至羰基基团的杂芳基基团。
89、如在本发明的上下文中使用的，术语“杂芳基烷基”是指经由烷基基团连接到羰基基团并经由杂芳基基团连接到-ch2-基团的杂芳基基团(-芳基-烷基-)。
90、如在本发明的上下文中使用的，术语“环烷基”(-环烷基-)是指任选取代的环烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。任选取代的环己基可作为环烷基残基的一个优选实例提及。
91、如在本发明的上下文中使用的，术语“杂环烷基”是指任选取代的环状烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子如o、n或s，其中它们可以是单环或多环基团。
92、如在本发明的上下文中使用的，术语“取代的环烷基残基”或“环杂烷基”指其中至少一个h已被合适取代基取代的环烷基残基或环杂烷基残基。
93、优选地，q2是芳基基团或环烷基基团，更优选是
94、或
95、最优选是。
96、应理解的是，q2的任何立体异构体都是可能的并且包括在内。在q2是的情况下，应理解的是，这包括顺式异构体以及反式异构体，其中反式异构体是特别优选的。
97、上文或下文描述的psma结合配体优选具有选自由(ia)、(ib)和(ic)组成的组中的结构
98、 (ia)
99、 (ib)
100、 (ic)
101、其中r1是h或-ch3，优选是h，其中r2、r3、r4彼此独立地选自由以下各项组成的组：-co2h、-so2h、-so3h、-oso3h、-po2h、-po3h和-opo3h2，
102、q1选自由以下各项组成的组：烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，
103、q2选自由以下各项组成的组：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，
104、并且其中q为0 - 3的整数，优选为1。
105、上文或下文描述的psma结合配体优选具有结构(ia)
106、 (ia)
107、其中r1是h或-ch3，优选是h，其中r2、r3、r4彼此独立地选自由以下各项组成的组：-co2h、-so2h、-so3h、-oso3h、-po2h、-po3h和-opo3h2，
108、q1选自由以下各项组成的组：烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，
109、q2选自由以下各项组成的组：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，
110、并且其中q为0 - 3的整数，优选为1。
111、更优选地，上文或下文描述的psma结合配体具有结构(ia)，其中q1包含选自由以下各项组成的组中的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选地其中q1选自由以下各项组成的组：
112、、、、、、、和。
113、优选地其中q1是。
114、并且其中r3、r2和r4优选是–co2h，并且r1是h，并且其中q2优选是
115、或
116、更优选是。
117、特别地，本发明涉及一种如上文和下文所述的psma结合配体，该配体具有以下结构
118、
119、其中a是具有以下结构的螯合剂残基
120、。
121、q2是
122、
123、更优选是
124、
125、q为1
126、q1是
127、。
128、并且其中r3、r2和r4是-co2h，并且r1为h，并且其中n1优选为1至25的整数，优选为2至25、更优选为3至25、更优选为3至15的整数，
129、x1如上所述，优选地x1是n-甲基甘氨酸(肌氨酸)或n-甲基丙氨酸，更优选是n-甲基甘氨酸。
130、特别地，psma结合配体选自由以下化合物组成的组：
131、
132、
133、。
134、在一个优选的实施方案中，psma结合配体是
135、
136、或
137、
138、更优选是
139、。
140、如上所述的，本发明还涉及一种配合物，其包含
141、(a)放射性核素，和
142、(b)如上文或下文所述的psma结合配体，或者其药用盐或溶剂化物。
143、典型的药用盐包括通过本发明的psma结合配体与药用无机酸或有机酸或者有机碱或无机碱反应制备的那些盐。这样的盐被称为酸加成盐和碱加成盐。通常用来形成酸加成盐的酸是无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样的药用盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药用酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的那些盐。胺基团的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮携带合适的有机基团如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。碱加成盐包括来源于无机碱的那些盐，如铵或碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此这样的可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾盐和钠盐形式是特别优选的。应认识到的是，形成本发明的任何盐的一部分的特定抗衡离子通常不具有关键特性，只要盐作为一个整体在药理学上是可接受的，并且只要该抗衡离子不会对作为一个整体的盐带来不期望的品质即可。
144、术语“药用溶剂化物”还涵盖本发明的psma结合配体的合适溶剂化物，其中psma结合配体与溶剂如水、甲醇、乙醇、dmso、乙腈或其混合物等溶剂结合以形成合适的溶剂化物，如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物、dmso溶剂化物或乙腈化物。
145、放射性核素
146、取决于本发明的psma结合配体是否要用作放射成像剂或放射药物，将不同的放射性核素与螯合剂络合。
147、本发明的配合物可以含有一种或多种放射性核素，优选一种放射性核素。这些放射性核素优选适合用作放射成像剂或用作用于治疗增殖细胞(例如表达psma的癌细胞，特别是表达psma的前列腺癌细胞)的治疗剂。根据本发明，它们被称为“金属配合物”或“放射性药物”。
148、优选的成像方法是正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)。
149、优选地，至少一种放射性核素选自由以下各项组成的组：89zr、44sc、111ln、90y、66ga、67ga、68ga、177lu、99mtc、60cu、61cu、62cu、64cu、66cu、67cu、149tb、152tb、155tb、153sm、161tb,153gd、155gd、157gd、213bi、225ac、230u、223ra、165er、52fe、59fe以及pb的放射性核素(如203pb和212pb、211pb、213pb、214pb、209pb、198pb、197pb)。
150、更优选地，至少一种放射性核素选自由以下各项组成的组：90y、68ga、177lu、225ac和213bi，更优选地，放射性核素是177lu或225ac。
151、优选地，放射性核素的半衰期为至少30min，更优选为至少1h，更优选为至少12h，甚至更优选为至少1天(1d)，最优选为至少5天；此外优选地，放射性核素的半衰期为至多1年，更优选为至多6个月，仍更优选为至多1个月，甚至更优选为至多14天。因此，优选地，放射性核素的半衰期为30min至1年，更优选为12h至6个月，更优选为1天至1个月，最优选为5天至14天。
152、优选地，放射性核素是α-发射体和/或β-发射体，即放射性核素优选发射α-粒子(α-发射体)和/或β-辐射(β-发射体)。
153、优选地，在放射性核素是α-发射体的情况下，α-粒子的能量为1至10 mev，更优选为2至8 mev，最优选为4至7 mev。
154、优选地，在放射性核素是β-发射体的情况下，β-辐射的能量为0.1至10 mev，更优选为0.25至5 mev，最优选为0.4至2 mev。
155、优选的发射β-辐射的放射性核素选自由以下各项组成的组：90y、177lu、59fe、66cu、67cu、161tb、153sm、212pb、211pb、213pb、214pb、209pb。非常优选的发射β-辐射的放射性核素是177lu或90y，最优选是177lu。优选地，在这种情况下，用途是诊断或疗法。
156、优选的发射α-辐射的放射性核素例如选自由以下各项组成的组：213bi、225ac、149tb、230u和223ra、213bi、230u，更优选地放射性核素是225ac和/或213bi。一种非常优选的发射α-辐射的放射性核素例如是225ac。优选地，在这种情况下，用途是疗法。
157、根据一个进一步的实施方案，放射性核素是正电子发射体。在这种情况下，放射性核素优选选自由以下各项组成的组：89zr、44sc、66ga、68ga和64cu。在这种情况下，用途优选是pet诊断。
158、根据一个进一步优选的实施方案，放射性核素是γ发射体。在这种情况下，放射性核素优选选自由以下各项组成的组：111in、67ga、99mtc、155tb、165er和203pb。在这种情况下，用途优选是spect诊断。
159、根据一个进一步优选的实施方案，放射性核素发射俄歇电子(auger electron)，并且优选地通过电子捕获而衰变。在这种情况下，放射性核素优选选自由以下各项组成的组：67ga、155tb、153gd、165er和203pb。在这种情况下，用途优选是疗法。
160、药物组合物
161、如上所述的，本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上文或下文所述的psma结合配体或者如上文或下文所述的配合物。应理解的是，药物组合物优选分别包含治疗有效量的psma结合配体和/或配合物。药物组合物还可以包含至少一种有机或无机固体或液体和/或至少一种药用载体。
162、如本文所使用的，术语“药物”和“药物组合物”涉及本发明的psma结合配体和/或配合物以及任选的一种或多种药用载体，即赋形剂。本发明的psma结合配体可以以药用盐配制；盐已经在以上本文中进行了描述。药物组合物优选本地(例如肿瘤内)、局部或全身地施用。常规用于药物施用的合适施用途径是经口、静脉内或肠胃外施用以及吸入。一种优选的施用途径是肠胃外施用。“肠胃外施用途径”是指除肠内和局部施用以外的施用模式，通常是通过注射进行，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。优选地，施用是通过静脉内施用或输注进行的。然而，取决于psma结合配体的性质和作用模式，药物组合物也可以通过其他途径施用。
163、此外，psma结合配体可以在共同药物组合物中或作为单独的药物组合物与其他药物联合施用，其中所述分离的药物组合物可以以多部分试剂盒的形式提供。psma结合配体优选以根据常规程序将药物与标准药物载体组合而制备的常规剂型进行施用。这些程序可以涉及混合、造粒和压缩或溶解成分(对于所需制剂是适当时)。应理解的是，药用载体或稀释剂的形式和特性是由要与其组合的活性成分的量、施用途径和其他众所周知的变量决定的。
164、一种或多种赋形剂必须在以下意义方面是可接受的，即与制剂的其他成分是相容的，并且在合理的医学判断范围内，适合与患者组织接触使用，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理的效益/风险比。优选地，赋形剂对其接受者是无害的。所采用的赋形剂可以例如是固体、凝胶或液体载体。固体载体的示例有乳糖、白土(terraalba)、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢胶(阿拉伯胶，acacia)、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示例有磷酸盐缓冲盐水溶液、糖浆、油(如花生油和橄榄油)、水、乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域众所周知的时间延迟材料，例如单独的或与蜡一起的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。所述合适的载体包括以上提及的那些载体以及本领域众所周知的其他载体，参见例如remington's pharmaceuticalsciences (雷明顿制药科学)，mack publishing company，easton，pennsylvania。对一种或多种稀释剂进行选择以便不影响组合的生物学活性。这样的稀释剂的实例有蒸馏水、生理盐水、林格溶液(ringer’s solutions)、葡萄糖溶液和汉克溶液(hank’s solution)。此外，药物组合物或制剂还可以包括其他载体、佐剂或无毒、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等。当使用输注或注射用的溶液时，它们优选是水溶液或混悬剂，可以在使用前生产它们，例如，由含有活性物质本身或与载体(如甘露醇、乳糖、葡萄糖、白蛋白等)一起的活性物质的冻干制剂来生产。对已制备好的溶液进行灭菌，并在适当情况下与赋形剂混合，例如与防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂和/或用于调节渗透压的盐混合。灭菌可以通过使用具有小孔径(在适当的情况下根据其可以将组合物冻干)的过滤器进行无菌过滤来获得。也可以添加少量抗生素，以确保维持无菌性。
165、治疗有效剂量是指在本发明的药物组合物中要使用的psma结合配体预防、改善或治疗伴随本说明书中提及的疾病或病症的症状的量。这样的psma结合配体的治疗功效和毒性可以通过在细胞培养或实验动物中的标准制药程序来确定，例如ed50 (对50%的群体中治疗有效的剂量)和ld50 (对50%的群体致死的剂量)。治疗作用和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为比率ld50/ed50。
166、剂量方案将由主治医师及其他临床因素决定；优选地按照上述方法中的任一种确定。如在医学领域众所周知的，用于任何一个患者的剂量取决于许多因素，包括患者大小、身体表面积、年龄、要施用的特定psma结合配体、性别、施用时间和途径、总体健康状况以及同时施用的其他药物。可以通过定期评估来监测进展。本文下面规定了优选的剂量。可以通过定期评估来监测进展。本文提及的药物组合物和制剂至少施用一次，以治疗或预防本说明书中提及的疾病或病症。然而，所述药物组合物可以施用超过一次，例如施用一次至十次。优选地，药物组合物可以以每一至六个月一次的频率施用，更优选每二至四个月一次的频率施用。特定的药物组合物以制药领域中众所周知的方式制备，并且包含至少一种本文以上提及的活性psma结合配体(以混合物或以其他方式与药用载体或稀释剂相关联)。为了制造那些特定的药物组合物，一种或多种活性化合物通常将与载体或稀释剂混合，或将其封闭或封装在胶囊、小袋、扁囊剂、纸或其他合适容器或媒介物中。所得到的制剂应适应施用模式，即以片剂、胶囊、栓剂、溶液、混悬剂等的形式。剂量建议应在处方医师或使用者说明书中注明，以便根据所考虑的接受者预期剂量调整。
167、如本文所使用的，术语“患者”涉及脊椎动物，优选是哺乳动物，更优选是人、猴、牛、马、猫或狗。优选地，哺乳动物是灵长类动物，更优选是猴，最优选是人。
168、施用至患者的psma结合配体的剂量优选定义为化合物剂量，即施用至患者的psma结合配体的量。优选的诊断化合物剂量为1-10 nmol/患者的总剂量；因此，优选地，诊断化合物剂量为0.02至0.1 nmol/kg体重。优选的治疗化合物剂量为10至100 nmol/患者的总剂量；因此，优选地，治疗化合物剂量为0.2至1 nmol/kg体重。
169、如技术人员将理解的，本文指定的配合物的剂量，即包含放射性核素和psma结合配体(优选由它们组成)优选地指定为如上指定的化合物剂量，优选的剂量与如上所指定的相同。更优选地，配合物的剂量指定为活性剂量，即作为施用至患者的放射性的量。优选地，对活性剂量进行调整以避免如本文其他地方指定的不良作用。优选地，考虑到本文其他地方规定的相关因素，特别是考虑到对相应患者观察到的治疗进展和/或不良作用，来确定患者特定剂量，优选患者特定活性剂量。因此，优选地，对活性剂量进行调整，以使唾液腺中的器官特定剂量为至多30 sv，更优选小于20 sv，仍更优选小于10 sv，最优选小于5 sv。
170、有效量可以以约2mbq至约30mbq、优选4至30mbq、更优选6至30mbq、更优选8至30mbq、更优选10至30mbq、更优选15至30mbq、优选20至30mbq的活性剂量一次施用(单剂量)。因此，在这样的情况下，一个优选的治疗剂量为2mbq至约30mbq/患者、优选为4至30mbq/患者、更优选为6至30mbq/患者、更优选为8至30mbq/患者、更优选为10至30mbq/患者、更优选为15至30mbq/患者、优选为20至30mbq/患者。优选地，所述活性剂量的范围为每次施用约10至30 mbq，诸如例如约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 mbq，或者以上数值中的任意两个之间的任何范围。然而，如本文以下所规定的，取决于由放射性核素发射的辐射的类型和/或取决于应用，可以设想更高或更低的剂量。如本文使用的，短语“有效量”或“治疗有效量”是指psma结合配体、材料或包含本发明的psma结合配体的组合物或者其他有效成分的量，该量以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比在患者中的至少一个细胞亚群中有效地产生某些期望的治疗效果。关于本发明的psma结合配体的治疗有效量是指在治疗或预防疾病中提供治疗益处的治疗剂(单独或与其他疗法联合)的量。与本发明的psma结合配体一起使用，该术语可以涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病的症状或病因、或增强另一治疗剂的治疗功效或与另一治疗剂协同作用的量。
171、根据一个优选的实施方案，放射性核素是如上文所述的β-发射体，更优选是177lu，并且用途是诊断；在这样的情况下，配合物的活性剂量优选为至少100 kbq/kg体重，更优选为至少500 kbq/kg体重，最优选为至少1 mbq/kg体重。更优选地，放射性核素是如上文所述的β-发射体，更优选是177lu，并且用途是疗法，优选是如本文其他地方所述的前列腺癌的疗法；在这样的情况下，配合物的活性剂量优选为至少25 mbq/kg体重，更优选为至少50 mbq/kg体重，最优选为至少80 mbq/kg体重。因此，在这样的情况下，一个优选的治疗剂量为2至10 gbq/患者，更优选为4至8 gbq/患者，最优选为约6 gbq/患者。
172、更优选地，放射性核素是如上文所述的α-发射体，更优选是225ac，并且用途是疗法，优选是如本文其他地方所述的前列腺癌的疗法；在这样的情况下，配合物的活性剂量优选在所述患者的25 kbq/kg至约500 kbq/kg体重的范围内，更优选地，配合物的活性剂量为至少75 kbq/kg体重，更优选为至少100 kbq/kg体重，还更优选为至少150 kbq/kg体重，最优选为至少200 kbq/kg体重。因此，优选地，在这样的情况下，配合物的活性剂量为75至500kbq/kg体重，更优选为100至400kbq/kg体重，还更优选为150至350kbq/kg体重，最优选为200至300kbq/kg体重。
173、本发明还涉及如上文或下文所述的psma结合配体、如上文或下文所述的配合物或如本文以上所述的药物组合物，其用于诊断，优选用于诊断细胞增殖性疾病或病症，特别是前列腺癌和/或其转移。此外，本发明还涉及如上文或下文所述的psma结合配体、如上文或下文所述的配合物或如上文或下文所述的药物组合物，其用于医学，优选用于治疗或预防细胞增殖性疾病或病症，特别是前列腺癌和/或其转移。
174、如本文所使用的，术语“诊断”是指评估受试者是否遭受疾病或病症，优选是细胞增殖性疾病或病症。如本领域技术人员将理解的，这样的评估(虽然优选是)通常对于被研究的受试者可能不是100%正确的。然而，该术语要求可以正确评估一部分(优选统计学显著部分)的受试者，并且因此进行诊断。一部分是否是统计学显著的可以由本领域技术人员使用各种众所周知的统计学评价工具(例如是确定置信区间、p-值确定、学生t-检验、mann-whitney检验等)在无需进一步费力的情况下确定。细节可在dowdy 和wearden，statisticsfor reasearch，john wiley & sons，new york 1983中找到。优选的置信区间为至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。p-值优选为0.2、0.1或0.05。如本领域技术人员将理解的，诊断可以包括进一步的诊断评估，如视觉和/或手动检查、确定受试者样品中的肿瘤生物标志物浓度、x射线检查等。该术语包括对患者的个体诊断以及连续监测。监测，即诊断在各个时间点是否存在细胞增殖性疾病或伴随它的症状，包括监测已知患有细胞增殖性疾病的患者以及监测已知处于发展细胞增殖性疾病风险的受试者。此外，监测还可用于确定患者是否被成功治疗，或者至少细胞增殖性疾病的症状是否可以通过某种治疗方法随着时间的推移而得到改善。此外，该术语还包括根据通常的分类方案对受试者进行分类，例如t1至t4分期，这对于技术人员是已知的。
175、术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指在很大程度上改善本文所提及的疾病或病症或伴随其的症状。如本文所用的，所述治疗还包括关于本文所提及的疾病或病症的健康的完全恢复。应理解的是，如本文所用的术语，治疗可能不是在所有要治疗的受试者中都是有效的。然而，该术语应要求，优选地，统计学显著性部分的患有本文所提及的疾病或病症的受试者可以被成功治疗。一部分是否是统计学显著性的可以由本领域技术人员利用各种众所周知的统计评估工具(如本文以上规定的)在无需进一步费力的情况下确定。术语“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指在受试者中关于本文所提及的疾病或病症保持健康持续一定时间期。应理解的是，所述时间期可取决于已施用的药物化合物的量以及在本说明书中的其他地方讨论的受试者的个体因素。应理解的是，预防可能在利用根据本发明的psma结合配体治疗的所有受试者中不全是有效的。然而，该术语要求，优选地，团队或群体中的统计学显著性部分的受试者被有效预防免于患有本文所提及的疾病或病症或其伴随症状。优选地，在这个上下文中设想了受试者的团队或群体，其通常(即在没有根据本发明的预防性措施的情况下)将发展成如本文所提及的疾病或病症。一部分是否是统计学显著性的可以由本领域技术人员理由各种众所周知的统计评估工具(如本文以上规定的)在无需进一步费力的情况下确定。
176、优选地，治疗和/或预防包括施用如本文其他地方所述的至少一种psma结合配体和/或至少一种配合物，更优选地以如以上指定的活性剂量和/或化合物剂量施用。
177、如本文使用的，术语“细胞增殖性疾病”涉及动物(包括人)的疾病，其特征在于一组体细胞(“癌细胞”)的不受控制生长。这种不受控制生长可能伴随着对周围组织的侵入和破坏，并且可能使癌细胞扩散到身体的其他部位(转移)。优选地，术语癌症还包括复发。因此，优选地，癌症是实体癌、转移或其复发。优选地，细胞增殖性疾病是包括表达psma的细胞的细胞的不受控制增殖。
178、因此，优选地，细胞增殖性疾病是表达psma的癌症。“表达psma的癌症”是指其癌细胞表达前列腺特异性膜抗原(psma)的任何癌症。优选地，可以根据本发明治疗的癌症(或癌细胞)选自前列腺癌、常规肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、脑肿瘤和乳腺癌，更优选地选自psma阳性前列腺癌、psma阳性肾细胞癌、psma阳性膀胱移行细胞癌、psma阳性肺癌、psma阳性睾丸-胚胎癌、psma阳性神经内分泌癌、psma阳性结肠癌、psma阳性脑肿瘤和psma阳性乳腺癌。癌症是否为psma阳性可以由技术人员通过本领域已知的方法确定，例如在体外通过癌症样品的免疫染色，或在体内例如通过psma闪烁法，优选两者，如在kratochwil等人(2017，j nucl med 58(10):1624中所描述的。在本发明的特别优选方面，所述表达psma的癌症是前列腺癌或乳腺癌，更优选是前列腺癌；并且甚至更优选是晚期前列腺癌。因此，优选地，细胞增殖性疾病是前列腺癌t2期，更优选是t3期，最优选是t4期。优选地，细胞增殖性疾病是转移性前列腺癌，更优选为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer)。有利地，在本发明基于的研究中已表明，如与例如同时常用的psma-617相比，将本发明的psma结合配体和/或配合物施用至患者导致改善的药代动力学分布特性，特别是改善的肾脏排泄，其中在靶组织、优选细胞增殖性组织、更优选癌症组织中具有基本不变的富集。由于改善的排泄，可以避免和/或减少对非靶组织(特别是唾液腺和/或泪腺)的不良副作用。这是有利的，因为对唾液腺的不良副作用被认为是剂量限制性的(参见kratochwil等人(2017，j nucl med 58(10):1624)。基于本发明的发现，如与本领域描述的化合物和配合物相比，可以向患者施用更大量的化合物和/或配合物，并且特别是更高剂量的放射性。因此，治疗窗口比目前使用的化合物更宽。同样有利地，本发明的psma结合配体提供改善的诊断，因为减少了不相关组织和器官(特别是唾液腺、泪腺和/或肾脏)的共标记。
179、因此，本发明的psma结合配体和/或配合物允许治疗表达psma的癌症，尤其是前列腺癌及其转移，和/或诊断表达psma的癌症，尤其是前列腺癌及其转移，其中psma结合配体和/或配合物表现出有利的肾脏排泄分布特性，优选具有有利的清除加速。因此，对患者肾脏的不良副作用减少。因此，本发明还涉及本发明的psma结合配体和/或配合物或药物组合物(如上所述的)，用于在有需要的患者中治疗和/或预防表达psma的癌症，特别是前列腺癌和/或其转移，受试者患有肾衰竭。
180、如本文以上和实施例中详述的，如本文中指定的化合物提供加速的排泄，同时在靶组织中保持与例如psma-617基本上相同的富集，因此避免或减少了对非靶组织(优选唾液腺和/或泪腺)的不利影响。因此，如本文所指定的治疗和/或诊断具有较少或较不严重的不良副作用(例如对唾液腺和/或泪腺)，或者优选不伴有不良副作用(特别是对唾液腺和/或泪腺)。
181、优选地，本发明的psma结合配体允许减少和/或避免不良副作用(如对唾液腺和/或泪腺)，同时保持治疗功效基本不变。如技术人员鉴于以上将理解的是，如本文所指定的psma结合配体优选进一步使得更高浓度的化合物和/或更高剂量的放射性是可行的，同时至少不会增加不良反应，这可能在诊断应用(用于检测例如小的转移或少量的剩余肿瘤组织)中和/或在治疗中是特别有用的。
182、因此，本发明的psma结合配体和/或配合物允许治疗表达psma的癌症，尤其是前列腺癌及其转移，和/或诊断表达psma的癌症，尤其是前列腺癌及其转移，其中可避免了口腔干燥(xerostomia)。
183、优选地，如上文或下文所述的psma结合配体，或如上文或下文所述的配合物，或如上文或下文所述的药物组合物，用于体内成像和放射疗法。合适的药物组合物可以含有放射性成像剂，或具有作为元素的放射性核素(即放射性碘)的放射治疗剂，或以足以用于成像的量的psma结合配体的放射性金属螯合配合物，以及药用放射媒介物。放射媒介物应适合注射或抽吸，如人血清白蛋白；水性缓冲溶液，如三(羟甲基)-氨基甲烷(及其盐)、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等；无菌水生理盐水；和含有氯化物和或碳酸氢盐或正常血浆物质如钙、钾、钠和镁的平衡离子溶液。
184、放射载体中的成像剂或治疗剂的浓度应足以提供令人满意的成像。适当的剂量已在上文描述。成像剂或治疗剂应施用以在患者体内停留约1小时至10天，但更长或更短的时间都是可以接受的。因此，可以制备含有1至10ml的水溶液的方便安瓿。
185、成像可以以技术人员已知的方式进行，例如，通过注入足够量的成像组合物以提供充分的成像，然后用合适的成像或扫描机器(如断层扫描仪或γ相机)进行扫描。在某些实施方案中，一种对患者的一个区域进行成像的方法包括以下步骤：(i)向患者施用诊断有效量的与放射性核素络合的psma结合配体；(ii)将患者的一个区域暴露于扫描装置；以及(ii)获得患者该区域的图像。在某些实施方案中，所成像的区域是头部或胸部。在其他实施方案中，psma结合配体和配合物靶向psma蛋白。因此，在一些实施方案中，提供了一种对组织(如脾组织、肾组织或表达psma的肿瘤组织)进行成像的方法，包括将组织与配合物(其通过使放射性核素和psma结合配体接触而合成，如上所述)接触。
186、向患者施用的本发明的psma结合配体的量，或包含psma结合配体或者其盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的配合物的制剂的量取决于多个生理因素。这些因素是医生所知晓的，这包括要进行成像的性质、用于成像或治疗的靶向组织以及要成像或使用放射性药物治疗的患者的体重和病史。
187、因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗患者的方法，通过给患者施用如上文或下文所述的治疗有效量的配合物，以治疗患有细胞增殖性疾病或病症的患者。具体地，使用根据本发明的psma结合配体、药物组合物或放射性药物来治疗或成像的细胞增殖性疾病或病症是癌症，例如前列腺癌和/或前列腺癌转移(例如在肺、肝脏、肾脏、骨、大脑、脊髓、膀胱中)。
188、本发明的psma结合配体例如可以使用例如标准肽偶联程序(如fmoc固相偶联程序)，在溶液中以及在固相上进行合成。优选地，在最后的偶联步骤中，将螯合剂偶联到分子的剩余部分，随后进行脱保护步骤，并且在固相化学的情况下，从树脂上脱离。然而，其他合成程序也是可能的并且是技术人员知晓的。本发明的psma结合配体的优选合成在实施例部分中详细描述。
189、通过示例的方式，在表1中显示了本发明的特别优选的psma结合配体：
190、
191、dota =。
192、sar =肌氨酸= –n(ch3)-ch2-c(=o)-
193、概述本发明的发现，以下实施方案是优选的：
194、1. 一种psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，包含经由至少一个接头laq连接的psma结合基序q和螯合剂残基a，所述接头laq包括至少一个氨基酸x1，优选至少一个n-烷基化氨基酸x1，更优选至少一个n-甲基化氨基酸x1，更优选至少一个具有结构x1的氨基酸，其中x1是–n(ch3)-ch2-c(=o)-，
195、更优选地所述接头laq包括连接单元-(x1)n1-，其中x1是-n(ch3)-ch2-c(=o)-，并且n1优选为1至25的整数，优选为2至25、更优选为3至25、更优选为3至15的整数。
196、2. 根据实施方案1所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，所述psma结合配体具有结构(i)
197、a-laq-q (i)。
198、3. 根据实施方案1或2所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，所述psma结合基序q具有以下结构
199、
200、其中r1是h或-ch3，优选是h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自由以下各项组成的组：--co2h、-so2h、-so3h、-oso3h、-po2h、-po3h和-opo3h2。
201、4. 根据实施方案1至3中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，
202、其中a是从选自由以下各项组成的组中的螯合剂衍生的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n',n",n"'-四乙酸(= dota)、n,n"-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-n,n"-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(= nota)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(nodaga)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸] (nopo)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(=pcta)、n'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-n-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-n-羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(chx-dtpa)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(氧代-do3a)、对异硫氰酸根合苄基-dtpa (scn-bz-dtpa)、1-(对异硫氰酸根合苄基)-3-甲基-dtpa (1 b3m)、2-(对异硫氰酸根合苄基)-4-甲基-dtpa (1 m3b)和1-(2)-甲基-4-异氰酸根合苄基-dtpa (mx-dtpa)氧代-。
203、5. 根据实施方案1至4中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中a是具有选自由以下各项组成的组中的结构的螯合剂残基
204、、、和
205、。
206、6. 根据实施方案1至5中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中a是具有以下结构的螯合剂残基
207、。
208、7. 根据实施方案1至6中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中所述接头laq包括至少一个氨基酸结构单元asa，其中asa具有以下结构
209、
210、其中q1选自由以下各项组成的组：烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基。
211、8. 根据实施方案1至7中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中所述接头laq包括至少一个氨基酸结构单元asb，其中asb具有以下结构(b)
212、(b)
213、其中q2选自由以下各项组成的组：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，优选地其中q2是
214、或
215、更优选是
216、。
217、9. 根据实施方案1至6中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中所述接头laq包括至少一个氨基酸结构单元asa和至少一个氨基酸结构单元asb，其中asa具有以下结构
218、
219、其中q1选自由以下各项组成的组：烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，其中asb具有以下结构(b)
220、(b)
221、其中q2选自由以下各项组成的组：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，优选地其中q2是
222、或
223、更优选是
224、。
225、10. 根据实施方案1至8中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中所述psma结合配体具有以下结构(ia)
226、(ia)
227、其中r1是h或-ch3，优选是h，其中r2、r3、r4彼此独立地选自由以下各项组成的组：-co2h、-so2h、-so3h、-oso3h、-po2h、-po3h和-opo3h2，
228、q1选自由以下各项组成的组：烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，
229、q2选自由以下各项组成的组：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，
230、并且其中q为0 - 3的整数。
231、11. 根据实施方案10所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中q1优选包括选自由以下各项组成的组中的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选地其中q1选自由以下各项组成的组：
232、、、、、、、和，
233、优选地其中q1是。
234、12. 根据实施方案10或11中任一个所述的psma结合配体，其中r3、r2和r4是–co2h，并且r1是h。
235、13. 根据实施方案10至12中任一个所述的psma结合配体，其中q2是
236、或
237、优选是。
238、14. 根据实施方案1至13中任一个所述的psma结合配体，其中n1为3至15的整数，如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，更优选地，n1为3、5、10或15，更优选为3或15，最优选为3。
239、15. 根据实施方案1至14中任一个所述的psma结合配体，所述配体具有以下结构
240、
241、其中a是具有以下结构的螯合剂残基
242、.
243、q2是
244、
245、更优选是
246、
247、q为1
248、q1是
249、，
250、并且其中r3、r2和r4为-co2h，r1为h，其中n1优选在3至15范围内，诸如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，更优选地，n1为3、5、10或15，更优选为3或15，最优选为3。
251、16. 根据实施方案1至14中任一个所述的psma结合配体，所述配体具有如图1、图2、图3或图4中所示的结构。
252、17. 一种配合物，其包含
253、(a)放射性核素，和
254、(b)根据实施方案1至16中任一个所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物。
255、18. 根据实施方案16所述的配合物，其中，所述放射性核素选自由以下各项组成的组：89zr、44sc、111ln、90y、66ga、67ga、68ga、177lu、99mtc、60cu、61cu、62cu、64cu、66cu、67cu、149tb、152tb、155tb、153sm、161tb、153gd、155gd、157gd、213bi、225ac、230u、223ra、165er、52fe、59fe以及pb的放射性核素(如203pb和212pb、211pb、213pb、214pb、209pb、198pb、197pb)，更优选地选自由以下各项组成的组：90y、68ga、177lu、225ac和213bi，更优选地，所述放射性核素是177lu或225ac。
256、19. 一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至15中任一个所述的psma结合配体或者根据实施方案16或17所述的配合物。
257、20. 根据实施方案1至15中任一个所述的psma结合配体或者根据实施方案16或17所述的配合物或者根据实施方案18所述的药物组合物，其用于在医学、优选用于治疗和/或预防表达psma的癌症，特别是前列腺癌和/或其转移中使用。
258、21. 根据实施方案19所述的psma结合配体，其中不良副作用，特别是对唾液腺和/或泪腺的不良副反应被减少和/或避免。
259、22. 根据实施方案1至15中任一个所述的psma结合配体或者根据实施方案16或17所述的配合物或者根据实施方案18所述的药物组合物，其用于在诊断中使用。
260、23. 根据实施方案1至15中任一个所述的psma结合配体或者根据实施方案16或17所述的配合物或者根据实施方案18所述的药物组合物，其用于在癌症的诊断，优选表达psma的癌症，特别是前列腺癌和/或其转移的诊断中使用。
261、24. 根据实施方案22或23所述使用的psma结合配体、配合物或药物组合物，其中所述放射性核素是β-发射体，更优选是177lu，并且其中所述配合物的活性剂量优选为至少100kbq/kg体重，更优选为至少500kbq/kg体重，最优选为至少1mbq/kg体重。
262、25. 根据实施方案20或21所述使用的psma结合配体、配合物或药物组合物，其中所述放射性核素是α-发射体，更优选是225ac，其中所述配合物的活性剂量优选为至少75kbq/kg体重，更优选为至少100kbq/kg体重。
263、本说明书中引用的所有参考文献，关于具体提及的公开内容及其整体均通过引用结合于此。
264、参考文献
265、1.schafer m, bauder-wust u, leotta k等人a dimerized urea-basedinhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68ga-pet imaging ofprostate cancer (用于前列腺癌的68ga-pet成像的前列腺特异性膜抗原的基于二聚化尿素的抑制剂). ejnmmi res. 2012;2:23。
266、2.eder m, schafer m, bauder-wust u等人(68)ga-complex lipophilicityand the targeting property of a urea-based psma inhibitor for pet imaging((68)ga配合物亲脂性和基于尿素的psma抑制剂对pet成像的靶向性). bioconjug chem.2012;23:688-697。
267、3.benesova m, bauder-wust u, schafer m等人linker modificationstrategies to control the prostate-specific membrane antigen (psma)-targetingand pharmacokinetic properties of dota-conjugated psma inhibitors (用于控制前列腺特异性膜抗原(psma)靶向性的接头修饰策略以和 dota缀合的psma抑制剂的药代动力学特性). j med chem. 2016;59:1761-1775。
1.一种psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，包含经由至少一个接头laq连接的psma结合基序q和螯合剂残基a，所述接头laq包括至少一个n-烷基化的氨基酸x1，优选n-甲基化的氨基酸x1，优选至少一个具有结构x1的氨基酸，其中x1是–n(ch3)-ch2-c(=o)-，
2.根据权利要求1所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，所述psma结合配体具有结构(i)
3.根据权利要求1或2所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，所述psma结合基序q具有以下结构
4.根据权利要求1至3中任一项所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中a是衍生自选自由以下各项组成的组中的螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n',n",n"'-四乙酸(= dota)、n,n"-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-n,n"-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(= nota)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(nodaga)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸] (nopo)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(= pcta)、n'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-n-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-n-羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(chx-dtpa)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(氧代-do3a)、对异硫氰酸根合苄基-dtpa (scn-bz-dtpa)、1-(对异硫氰酸根合苄基)-3-甲基-dtpa (1 b3m)、2-(对异硫氰酸根合苄基)-4-甲基-dtpa (1 m3b)和1-(2)-甲基-4-异氰酸根合苄基-dtpa(mx-dtpa)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中a是具有选自由以下各项组成的组中的结构的螯合剂残基
6.根据权利要求1至5中任一项所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中所述接头laq包括至少一个氨基酸结构单元asa，其中asa具有以下结构
7.根据权利要求1至5中任一项所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，其中所述接头laq包括至少一个氨基酸结构单元asb，其中asb具有以下结构(b)
8.根据权利要求1至7中任一项所述的psma结合配体或者其药用盐或溶剂化物，所述psma结合配体具有以下结构(ia)
9.根据权利要求1至8中任一项所述的psma结合配体，所述配体具有以下结构
10.一种配合物，所述配合物包括
11.根据权利要求10所述的配合物，其中，所述放射性核素选自由以下各项组成的组：89zr、44sc、111ln、90y、66ga、67ga、68ga、177lu、99mtc、60cu、61cu、62cu、64cu、66cu、67cu、149tb、152tb、155tb、153sm、161tb、153gd、155gd、157gd、213bi、225ac、230u、223ra、165er、52fe、59fe，以及pb的放射性核素(如203pb和212pb、211pb、213pb、214pb、209pb、198pb、197pb)，更优选地选自由以下各项组成的组：90y、68ga、177lu、225ac和213bi，更优选地，所述放射性核素是177lu或225ac。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的psma结合配体或者根据权利要求10或11所述的配合物。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的psma结合配体或者根据权利要求10或11所述的配合物或者根据权利要求12所述的药物组合物，其用于在医学、优选用于治疗和/或预防表达psma的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移中使用。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的psma结合配体或者根据权利要求10或11所述的配合物或者根据权利要求12所述的药物组合物，其用于在诊断中使用。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的psma结合配体或者根据权利要求10或11所述的配合物或者根据权利要求12所述的药物组合物，其用于在癌症的诊断，优选表达psma的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移的诊断中使用。
16.根据权利要求14或15所述使用的所述psma结合配体、所述配合物或所述药物组合物，其中所述放射性核素是β-发射体，更优选是177lu，并且其中优选地所述配合物的活性剂量为至少100 kbq/kg体重，更优选为至少500 kbq/kg体重，最优选为至少1 mbq/kg体重。
17.根据权利要求13所述使用的所述psma结合配体、所述配合物或所述药物组合物，其中所述放射性核素为α-发射体，更优选是225ac，并且其中优选地所述配合物的活性剂量优选为至少75 kbq/kg体重，更优选为至少100 kbq/kg体重。
