发明领域本发明涉及可用于治疗癌症，特别是通过免疫治疗癌症的腺苷2a受体(a2ar)调节剂。
背景技术：
0、发明背景
1、多种实体瘤患者通常具有高死亡率和降低的生活质量，这表明迫切需要新的抗肿瘤治疗。成功治疗晚期或复发癌症的一个重要组成部分是逆转肿瘤诱导的免疫抑制。目前的免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂(ici)抗体，迄今为止都试图通过直接靶向这些细胞或激活t细胞的抗原呈递细胞来恢复抗肿瘤t细胞反应。尽管在大约30％的患者中具有明显的临床益处，但反应率仍然有限。这部分是因为相对较大的生物分子药物(如抗体)对实体瘤的渗透有限和药物介导的效果仅限于抗肿瘤免疫细胞亚群的一小部分。
2、为了提高反应率，其它疗法旨在解决免疫抑制性肿瘤微环境(tme)(labani-motlagh et al.,2020,front immunol.；11:940,doi:10.3389/fimmu.2020.00940)。可以更容易地穿透实体瘤的免疫疗法，如小分子(zhong et.al.,2020,trans.onc.https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.10.001)，也是用于联合癌症治疗的有希望的候选药物，以增强共同施用的只有部分有效性的治疗。
3、腺苷是一种天然存在的嘌呤核苷，存在于哺乳动物的细胞内和细胞外。腺苷及其磷酸化衍生物参与许多生物过程，包括能量转移、细胞信号传导和血管舒张。细胞外腺苷(exado)及其受体存在于健康组织中，但在多种实体瘤(allard et.al.,2020,nat.immunol.,nat rev clin oncol.,17(10):611-629,doi:10.1038/s41571-020-0382-2)和癌症小鼠模型(sidders et al.,2020,clin cancer res.,1,26(9):2176-2187doi:10.1158/1078-0432.ccr-19-2183)中也过度表达。通过exado的信号传导已被证明会导致肿瘤微环境(tme)内免疫细胞的免疫抑制(vigano et.al.,2019doi:10.3389/fimmu.2019.00925)。exado通过与腺苷受体2a和2b(a2ar和a2br)的细胞外结构域结合来介导这种免疫抑制。因此，细胞外高浓度的腺苷是实体瘤免疫抑制的一个有效原因，因为腺苷会对表达a2ar的肿瘤靶向免疫细胞进行失活。腺苷对a2ar的亲和力明显更高，与a2br相比，a2ar在t细胞免疫中起着更重要的作用(cekic,2013,jem,doi:10.1084/jem.20130249,lukashev,2003,biochem pharmacol.,doi:10.1016/s0006-2952(03)00158-8)。与a2ar和a2br相比，其余两种腺苷受体a1r和a3r具有不同的下游信号通路，它们的信号通常不会导致免疫抑制。
4、a2ar主要存在于淋巴细胞谱系细胞(如t细胞和自然杀伤(nk)细胞)以及髓系细胞(包括树突状细胞(dc)和巨噬细胞)上(vigano et al.,2019,supra)。由于nfκb在许多促炎和细胞毒性抗肿瘤免疫反应中的核心作用，exado信号通路可以作为治疗靶点，以恢复癌症患者所需的免疫反应。这些反应包括患者自身的细胞免疫(t淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞)以及共同施用的免疫疗法如免疫检查点抑制剂(如抗pd-1、抗pd-l1、抗tigit和抗ctla-4单克隆抗体)、双特异性抗体、过继细胞免疫疗法(如car-t细胞输注)和抗癌疫苗的疗效，所有这些在有利的(促炎)tme中都会得到增强。
5、阻断免疫抑制腺苷信号传导，特别是a2ar，因此代表了一种在癌症治疗中具有广泛适用性的治疗策略，包括与其它已批准的癌症治疗(包括放射治疗、针对具有特定突变的癌症的靶向治疗和常规化疗)联合治疗。
6、阻断a2ar的小分子药物可分为“正构”或“变构”拮抗剂。正构拮抗剂与a2ar上与内源性受体配体腺苷结合的相同氨基酸基序结合。另一方面，变构拮抗剂与内源性配体未利用的不同氨基酸基序结合。为了有效地阻断a2ar信号传导，正构抑制剂必须强过腺苷，腺苷在许多肿瘤中以高浓度存在。实现这一目标需要高剂量的正构a2ar拮抗剂，这增加了药物介导的不良反应的可能性。
7、已经开发了正构a2ar拮抗剂(zhang et al.,2020,pharmaceuticals,13,237；https://doi.org/10.3390/ph13090237；franco et al.,2021,cells,10,2831.https://doi.org/10.3390/cells10112831，但迄今为止还没有进入iii期临床试验。
8、目前，对于能够在免疫抑制性肿瘤微环境中有效发挥作用的活性剂存在明显的医疗需求，以提供新的免疫治疗选择。
技术实现思路
0、发明概述
1、本发明涉及意想不到的发现，即氰基吡啶化合物能够作为a2ar拮抗剂抑制a2ar的信号，这些拮抗剂被归类为负变构调节剂(nams)，因为它们实现了对靶标信号的抑制，而不管细胞外腺苷浓度如何，包括tme内存在的高微摩尔浓度。
2、本发明的目的是提供新的治疗剂，其可用于引发或增强对免疫治疗特别是抗癌免疫治疗的免疫应答。
3、本发明的第一方面提供一种式(i)所示的氰基吡啶化合物、和其药学上可接受的盐、其互变异构体和其几何异构体。
4、本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5、本发明的第一方面提供一种式(i)所示的氰基吡啶化合物及其药学上可接受的盐在治疗癌症方面中的用途，特别地，所述的癌症为对免疫治疗存在或易于存在抗性的实体瘤癌症或恶性肿瘤。
6、本发明的另一个方面在于提供一种本发明所述的化合物在用于制备药物组合物方面中的用途，特别是在用于治疗癌症，特别是对免疫治疗存在或易于存在抗性的实体瘤癌症或恶性肿瘤。
7、本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明所述的化合物和至少一种可用于治疗癌症的药剂。
8、本发明的另一个方面提供一种在对象中对抗癌免疫疗法的抗性进行预防和/或治疗癌症的方法，所述的对象患有癌症或有对抗癌免疫疗法产生抗性的风险，所述方法包括在所需的对象中施用本发明所述的化合物或其药物制剂。
9、本发明的另一个方面提供一种用于引发或增强对免疫治疗，特别是抗癌免疫治疗的免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的一种或多种本发明所述的化合物或其药物制剂，且与一种或多种治疗联用，所述治疗选自放射治疗、化学治疗、过继细胞治疗(例如嵌合抗原受体t细胞(car-t)；或肿瘤浸润淋巴细胞(tils))、抗癌疫苗治疗、靶向生物治疗(例如肿瘤特异性抗体)或免疫调节治疗如免疫检查点抑制剂、双特异性t细胞接合剂或可与单个或多个药物靶点结合的纳米抗体。
10、本发明的另一个方面是制备如下文所述的式(i)所示的化合物的方法。
11、本发明的其它目的和有利方面将从权利要求和/或参照附图的本发明实施例的以下详细描述中显而易见。
1.一种用于治疗癌症，特别是用于免疫疗法治疗癌症的式(i)所示的化合物，和其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(ia)所示的氰基吡啶化合物，和其药学上可接受的盐；
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(ib)所示的氰基吡啶化合物，和其药学上可接受的盐；
4.一种(i)所示的化合物，其中，r1至r4如本文所定义，条件是式(i)所示的化合物不是选自下组的化合物：
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，用作药物。
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，r1是任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或c1-c6烷基取代的芳基。
7.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，r1选自苯基、卤代苯基如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、或c1-c6烷基苯基如甲基苯基，所述的甲基苯基例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基。
8.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，r1是任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或c1-c6烷基取代的杂芳基。
9.如权利要求1或8所述的化合物，其特征在于，r1是任选取代的杂芳基，所述的任选取代的杂芳基选自任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡唑基和任选取代的四唑基，其中，任选取代是指任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或c1-c6烷基取代。
10.如权利要求1或6-9任一项所述的化合物，其特征在于，r2是h。
11.如权利要求1或6-10任一项所述的化合物，其特征在于，r3是cn。
12.如权利要求1或6-11任一项所述的化合物，其特征在于，r4是xr(r’)基团，x、r和r’如前述任一权利要求所述。
13.如权利要求1或6-12任一项所述的化合物，其特征在于，r4是or，其中，r是任选取代的烷基。
14.如权利要求1或6-12任一项所述的化合物，其特征在于，r4是sr，其中，r是任选取代的烷基。
15.如权利要求1或6-12任一项所述的化合物，其特征在于，r4选自吡啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
16.如权利要求1或6-12任一项所述的化合物，其特征在于，r4是任选取代的吡啶基。
17.如权利要求1或6-12任一项所述的化合物，其特征在于，r4是sr，r如前述任一权利要求所述。
18.如权利要求1、2或6-17任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
19.一药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含至少一种如权利要求4或18任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.如权利要求1或6-18任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物将与一种或多种治疗联用，所述治疗选自放射治疗、化学治疗、过继细胞治疗(例如car-t、或肿瘤浸润淋巴细胞tils)、抗癌疫苗治疗、靶向生物治疗(例如肿瘤特异性抗体)或免疫调节治疗如抗癌免疫治疗剂，特别是免疫检查点抑制剂。
21.如权利要求1或6-18或20任一项所述的化合物，其特征在于，所述的癌症选自肺癌(小细胞和非小细胞)、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、头颈癌、黑色素瘤、消化系统癌症、肝细胞癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、肾癌、前列腺癌、胃癌、支气管癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌和脑癌。
22.一种在对象中对抗癌免疫疗法的抗性进行预防和/或治疗癌症的方法，其特征在于，所述的对象患有癌症或有对抗癌免疫疗法产生抗性的风险，所述方法包括在所需的对象中施用如权利要求1或6-18任一项所述的化合物或其药物制剂。
23.一种用于引发或增强对免疫治疗，特别是抗癌免疫治疗的免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的一种或多种如权利要求1或6-18任一项所述的化合物或其药物制剂，且与一种或多种治疗联用，所述治疗选自放射治疗、化学治疗、过继细胞治疗(例如嵌合抗原受体t细胞car-t；或肿瘤浸润淋巴细胞tils)、抗癌疫苗治疗、靶向生物治疗(例如肿瘤特异性抗体)或免疫调节治疗如免疫检查点抑制剂、双特异性t细胞接合剂或可与单个或多个药物靶点结合的纳米抗体。
24.一种制备如前述任一项权利要求所述式(i)所示的化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括在碱的存在下，在非质子溶剂中，将式(ii)所示的亲核试剂与式(i)所示的氰基吡啶进行反应：
25.一种制备如前述任一项权利要求所述式(i)所示的化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括在无机碱和催化量的钯源存在下，式(iii)和(iv)所示的中间体的交叉偶联；
26.一种制备如前述任一项权利要求所述式(i)所示的化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括在式(vii)所示的环胺、两当量的丙二腈(viii)、氧化剂(如空气)存在下，在极性质子溶剂(如甲醇)中，式(vi)所示的醛进行反应；
