背景技术：
1、人类遗传因素、营养过剩和久坐的生活方式共同促成了胆固醇和甘油三酯代谢紊乱。这些紊乱可以表现为一种或多种与患上多种危及生命的代谢和/或心血管疾病的可能性增加相关的风险因素。流行病学队列研究和多项mendelian和他汀类随机试验的荟萃分析都强烈支持了维持人类胆固醇稳态的重要性，这些研究分析清楚地表明血浆中低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平升高(高胆固醇血症)与动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)风险之间存在关联。(ference et al.(2017)low-density lipoproteins causeatherosclerotic cardiovascular disease.1.evidence from genetic,epidemiologic,and clinical studies.a consensus statement from the european atherosclerosissociety consensus panel.,eur.heart j.,38,2459–2472；silverman et al.,(2016)association between lowering ldl-c and cardiovascular risk reduction amongdifferent therapeutic interventions:a systematic review and meta-analysis.,jama,316,1289–1297)。
2、虽然ascvd与循环甘油三酯水平之间的关联尚不清楚(helgadottir etal.,(2016),variants with large effects on blood lipids and the role ofcholesterol and triglycerides in coronary disease.,nat.genet.,48,634–639；miller et al.,(2011),triglycerides and cardiovascular disease:a scientificstatement from the american heart association.,circulation,123,2292–2333)，但甘油三酯代谢异常也表现为其他代谢性ascvd风险因素，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(nafld)。(cohen等人,(2011),human fatty liver disease:oldquestions and new insights.,science,332,1519–1523；armstrong etal.,(2014),extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease.,hepatology59,1174-1197)。此外，作为慢性肝病和肝细胞癌的最常见病因之一，nafld对健康构成了独立的挑战，是西方世界肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。(loomba和sanyal，(2013)，the global nafld epidemic.，nat.rev.gastroenterol.hepatol.，10，686–690)。
3、当前可用的治疗方案既不能充分解决ascvd问题也不能解决nafld问题。许多患者的脂质紊乱无法通过目前的标准治疗得到有效治疗，ascvd仍然是西方世界死亡和残疾的主要原因。(mendis,(2010),the contribution of the framingham heart study to theprevention of cardiovascular disease:a global perspective.,prog.cardiovasc.dis.,53,10–14)。因此，需要针对胆固醇和甘油三酯代谢的新治疗策略。atp-柠檬酸裂解酶(acly)是一种独特的酶，位于营养分解代谢与胆固醇和脂肪酸生物合成的交汇处，这种代谢关系在多种疾病状态下均被证实失调。大量证据表明，acly衍生的乙酰辅酶a(coa)不仅是胆固醇和脂肪酸生物合成的碳前体，而且是多种细胞类型用来感知营养物质可用性和协调代谢适应多种效应功能的关键代谢检查点。因此，开发调节(例如抑制)acly活性的新型治疗剂以治疗代谢和/或心血管疾病的需求尚未得到满足。
技术实现思路
1、本文提供设计为作为atp柠檬酸裂解酶(acly)的调节剂(例如，抑制剂)的化合物。此类化合物可用作治疗与异常代谢相关的病症、疾病和障碍，例如nafld、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、2型糖尿病、慢性肾病、炎症、自身免疫和癌症的治疗剂。
2、在一方面，本文提供式(i)的化合物
3、
4、或其立体异构体和/或药学上可接受的盐，其中所述变量如本文所定义。
5、在另一方面，本文提供式(ia)的化合物
6、
7、或其立体异构体和/或药学上可接受的盐，其中所述变量如本文所定义。
8、在某些实施方案中，式(i)的化合物或式(ia)选自表1的化合物或其立体异构体和/或药学上可接受的盐。
9、在另一方面，本文提供药物组合物，其包含本文公开的化合物或其立体异构体和/或药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。
10、本发明的式(i)化合物或其立体异构体和/或药学上可接受的盐；或药物组合物可用于治疗本文所述的各种病症、疾病和障碍。例如，治疗方法可以包括抑制acly、抑制胆固醇合成和/或抑制脂肪酸生物合成。在一些实施方案中，病症、疾病或障碍可以是肝脏病症、疾病或障碍，例如nafld或nash，并且该方法包括治疗肝脏病症、疾病或障碍，例如nafld或nash。在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍可以是2型糖尿病，并且该方法包括治疗2型糖尿病。在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍可以是炎症，并且所述方法包括治疗炎症。在一些实施方案中，病症、疾病或障碍是慢性肾病，并且方法包括治疗慢性肾病。在一些实施方案中，病症、疾病或障碍是自身免疫，并且方法包括治疗自身免疫。在一些实施方案中，病症、疾病或障碍是癌症，并且方法包括治疗癌症。
1.式(i)的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中环a为苯基、吡啶基或2-吡啶酮基，其中所述2-吡啶酮基的氮原子可任选取代有c1-6烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中环a为苯基、吡啶基或2-吡啶酮基，其中所述2-吡啶酮基的氮原子可任选取代有ch3。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中环a选自
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为0。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为1。
7.权利要求6所述的化合物，其中r1选自氯、羟基、ch3、chf2和nh2。
8.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为2。
9.权利要求8所述的化合物，其中r1独立地在每次出现时选自氯、氟、羟基、ch3、chf2、-o-ch3、-o-chf2、-o-c(o)ch3和
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中环b为苯基或9-元杂环基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中环b为苯基或
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中环b为其中●表示与x1的连接点且●●表示与x2的连接点。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中o为1。
14.权利要求13所述的化合物，其中r2选自氟、羟基、环丙基、cf3、-o-ch3、-o-chf2、-o-cf3和c(o)oh。
15.权利要求1-12任一项的化合物，其中o为2。
16.权利要求15所述的化合物，其中r2独立地在每次出现时选自氯、氟、ch3、cf3和-o-ch3。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中环c不存在。
18.权利要求1-16任一项的化合物，其中环c选自苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、
19.权利要求1-16或18任一项的化合物，其中环c选自
20.权利要求1-16、18和19任一项的化合物，其中p为1。
21.权利要求20所述的化合物，其中r3选自溴、氯、氟、氰基、ch3和环丙基。
22.权利要求1-16、18和19任一项的化合物，其中p为0。
23.权利要求1-22任一项的化合物，其中x1选自*-s(o)2n(h)-**、*-s(o)2n(ch3)-**、-c(o)-、*-c(o)n(h)-**、*-ch2n(h)-**和*-s(o)2ch2-**，其中*表示与环a的连接点且**表示与环b的连接点。
24.权利要求1-23任一项的化合物，其中x2为键。
25.权利要求1-23任一项的化合物，其中x2为-o-。
26.权利要求1-25任一项的化合物，其中l1选自-c(o)n(h)-、-c(o)n(ch3)-、-c(o)o-、-ch2-、-ch2-o-、-c(o)-、-ch2-c(o)o-、-ch2-n(ch3)c(o)-、-o-和
27.权利要求1-26任一项的化合物，其中l2选自-ch2ch2-、-(ch2)3-、-ch2-、-(ch2)4-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch2c(h)(ch3)-、
28.权利要求1-26任一项的化合物，其中l2不存在。
29.权利要求1-28任一项的化合物，其中l3为键。
30.权利要求1-28任一项的化合物，其中l3为-o-、-ch2-o-或
31.权利要求1-25任一项的化合物，其中x3选自
32.式(ia)的化合物
33.权利要求32所述的化合物，其中r4选自氢、羟基、氯和ch3。
34.权利要求32或33所述的化合物，其中r5选自氢、氟、羟基、chf2、-o-ch3、-o-chf2、-o-c(o)ch3和
35.权利要求32-34任一项的化合物，其中r6选自氢、羟基、氟、氯、环丙基、cf3、-o-ch3、-o-chf2、-o-cf3和c(o)oh。
36.权利要求32-35任一项的化合物，其中r7选自氢、氯、氟、-o-ch3、ch3和cf3。
37.权利要求32-36任一项的化合物，其中r8为氢、ch3或氯。
38.权利要求32-37任一项的化合物，其中r9选自氢、氰基、氯、溴、氟和环丙基。
39.权利要求32-38任一项的化合物，其中r10选自氢、氰基、氯和氟。
40.权利要求32-39任一项的化合物，其中x4选自*-s(o)2n(h)-**、*-s(o)2n(ch3)-**、*-c(o)n(h)-**、*-ch2n(h)-**和*-s(o)2ch2-**，其中*表示与的连接点且**表示与的连接点。
41.权利要求32-40任一项的化合物，其中l4选自-ch2-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(ch3)-、-c(o)o-、-ch2-c(o)o-、-ch2-n(ch3)c(o)-、-ch2-o-和
42.权利要求32-41任一项的化合物，其中l5选自-ch2-、-ch2ch2-、-(ch2)3-、-c(h)(ch3)ch2-、-ch2ch2c(h)(ch3)-、-(ch2)4-、
43.权利要求32-42任一项的化合物，其中l6为键。
44.权利要求32-42任一项的化合物，其中l6为-o-、-ch2-o-或
45.权利要求32-40任一项的化合物，其中x5选自
46.化合物，其选自表1所示的任一种化合物，或其药学上可接受的盐。
47.药物组合物，其包含权利要求1-46任一项的化合物；和药学上可接受的载体。
48.在需要的受试者中抑制acly的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
49.权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有肝病症、疾病或障碍。
50.权利要求49所述的方法，其中所述肝病症、疾病或障碍为nafld或nash。
51.权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有2型糖尿病。
52.权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有炎症。
53.权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾病。
54.权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有自身免疫性疾病。
55.权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
56.在需要的受试者中治疗nafld的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
57.在需要的受试者中治疗nash的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
58.在需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
59.在需要的受试者中治疗炎症的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
60.在需要的受试者中治疗慢性肾病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
61.在需要的受试者中治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
62.在需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47的药物组合物。
63.在需要的受试者中治疗本文所述的病症、疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求47所述的药物组合物。
