背景技术：
技术实现思路
1、在某些实施方式中，本文公开了包含式(i)的化合物和聚合物赋形剂的固体无定形分散体、制造所述分散体的方法、包含所述分散体的组合物、包含所述组合物的口服剂型、以及治疗疾病或障碍(例如癌症、纤维化、炎性疾病或障碍)的方法，其包含施用包含所述组合物的口服剂型。
2、在某些实施方式中，本文公开了固体无定形分散体，其包含：
3、a)式(i)的化合物：
4、
5、或其药学上可接受的盐；和
6、b)聚合物赋形剂。
7、在某些实施方式中，本文公开了固体无定形分散体，其包含：
8、a)式(i)的化合物：
9、
10、或其药学上可接受的盐，其量为该分散体的约40％w/w至约60％w/w；和
11、b)聚合物赋形剂，其量为该分散体的约40％至约60％w/w。
12、在某些实施方式中，本文公开了固体无定形分散体，其包含：
13、a)至少150mg的式(i)的化合物：
14、
15、或其药学上可接受的盐；和
16、b)聚合物赋形剂。
17、在某些实施方式中，本文公开了组合物，其包含：
18、a)固体无定形分散体，其包含：
19、i)至少150mg的式(i)的化合物：
20、
21、或其药学上可接受的盐；和
22、ii)聚合物赋形剂，其量为该组合物的约20-35％w/w；
23、b)结晶抑制性聚合物，其量为该组合物的约15-35％w/w；
24、c)稀释剂或填充剂，其量为该组合物的约5-25％；
25、d)崩解剂，其量为该组合物的约1-8％w/w；及
26、e)润滑剂，其量为该组合物的约0.1-3％w/w。
27、在某些实施方式中，本文公开了组合物，其包含：
28、a)固体无定形分散体，其包含：
29、i)至少150mg的式(i)的化合物：
30、
31、或其药学上可接受的盐；及
32、ii)聚合物赋形剂，其量为该组合物的约15-25％w/w；
33、b)结晶抑制性聚合物，其量为该组合物的约15-25％w/w；
34、c)稀释剂或填充剂，其量为该组合物的约20-35％；
35、d)崩解剂，其量为该组合物的约3-8％w/w；及
36、e)润滑剂，其量为该组合物的约1-3％w/w。
37、在某些实施方式中，本文公开了固体口服剂型，其包含式(i)的化合物。
38、在某些实施方式中，本文公开了固体口服剂型，其包含本文中公开的组合物。
39、在某些实施方式中，本文公开了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包含向该受试者施用本文中公开的口服剂型。
40、在某些实施方式中，本文公开了在有需要的受试者中治疗纤维化的方法，该方法包含向该受试者施用本文中公开的口服剂型。
41、在某些实施方式中，本文公开了在有需要的受试者中治疗炎性疾病或障碍的方法，该方法包含向该受试者施用本文中公开的口服剂型。
42、在某些实施方式中，本文公开了在有需要的受试者中治疗化疗诱导的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy)、糖尿病神经病变或家族性淀粉样多发性神经病变(familial amyloid polyneuropathy)的方法，该方法包含向该受试者施用本文中公开的口服剂型。
43、在某些实施方式中，本文公开了在有需要的受试者中治疗恶病质的方法，该方法包含向该受试者施用本文中公开的口服剂型。
44、在某些实施方式中，本文公开了在有需要的受试者中治疗过敏反应(anaphylaxis)的方法，该方法包含向该受试者施用本文中公开的口服剂型。
45、通过考虑以下具体实施方式、实施例、及权利要求书，其他目的和优势对于本领域技术人员而言会变得显而易见。
1.一种固体无定形分散体，其包含：
2.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约40％w/w至约80％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约40％w/w至约70％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约40％w/w至约60％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约45％w/w至约55％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约50％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约60％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约70％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是羟丙基甲基纤维素(hpmc)、包含甲基丙烯酸的共聚物、包含醋酸乙烯酯和n-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc as)。
11.如权利要求10所述的固体无定形分散体，其中hpmc as是hpmc as l级(hpmc as-l)。
12.如权利要求1-8中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或包含甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
13.如权利要求12所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
14.如权利要求13所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是约1.4:1至约1:1.4的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
15.如权利要求13所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是约1.2:1至约1:1.2的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
16.如权利要求13所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是1:1的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
17.如权利要求1-16中任一项所述的固体无定形分散体，其还包含结晶抑制性聚合物。
18.如权利要求17所述的固体无定形分散体，其中所述结晶抑制性聚合物(cip)是甲基纤维素或hpmc。
19.如权利要求18所述的固体无定形分散体，其中所述结晶抑制性聚合物是hpmc。
20.如权利要求19所述的固体无定形分散体，其中所述结晶抑制性聚合物是hpmc as。
21.如权利要求20所述的固体无定形分散体，其中hpmc as是hpmc as-lf或hpmc as-lmp，或它们的混合物。
22.如权利要求17-21中任一项所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约5％w/w至约30％w/w的所述结晶抑制性聚合物。
23.如权利要求17-22中任一项所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约10％w/w至约30％w/w的所述结晶抑制性聚合物。
24.如权利要求17-22中任一项所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约20％w/w至约30％w/w的所述结晶抑制性聚合物。
25.如权利要求17-22中任一项所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约25％w/w的所述结晶抑制性聚合物。
26.一种固体无定形分散体，其包含：
27.如权利要求26所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约45％w/w至约55％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求26所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约50％w/w的所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求26-28中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是羟丙基甲基纤维素(hpmc)、包含甲基丙烯酸的共聚物、包含醋酸乙烯酯和n-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
30.如权利要求26-29中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc as)。
31.如权利要求30所述的固体无定形分散体，其中hpmc as是hpmc as l级(hpmc as-l)。
32.如权利要求26-29中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或包含甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
33.如权利要求32所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
34.如权利要求33所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是约1.4:1至约1:1.4的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
35.如权利要求33所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是约1.2:1至约1:1.2的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
36.如权利要求33所述的固体无定形分散体，其中所述聚合物赋形剂是1:1的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
37.如权利要求26-36中任一项所述的固体无定形分散体，其包含在所述分散体中的约50％w/w的所述聚合物赋形剂。
38.如权利要求26-37中任一项所述的固体无定形分散体，其还包含结晶抑制性聚合物。
39.如权利要求38所述的固体无定形分散体，其中所述结晶抑制性聚合物是hpmc。
40.如权利要求39所述的固体无定形分散体，其中hpmc是hpmc as。
41.如权利要求37-40中任一项所述的固体无定形分散体，其中所述hpmc as是hpmcas-lf或hpmc as-lmp，或它们的混合物。
42.如权利要求1-41中任一项所述的固体无定形分散体，其还包含抗氧化剂。
43.一种包含固体无定形分散体的组合物，所述固体无定形分散体包含：
44.如权利要求43所述的组合物，其还包含稀释剂或填充剂。
45.如权利要求44所述的组合物，其中所述稀释剂或填充剂是两种或更多种稀释剂或填充剂的混合物。
46.如权利要求45所述的组合物，其中所述稀释剂或填充剂的量是所述组合物的约20-35％w/w。
47.如权利要求45或46所述的组合物，其中所述稀释剂或填充剂的量是所述组合物的约15-40％w/w。
48.如权利要求44-47中任一项所述的组合物，其中所述稀释剂或填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素或粉末化纤维素。
49.如权利要求43-48中任一项所述的组合物，其还包含崩解剂。
50.如权利要求49所述的组合物，其中所述崩解剂是两种或更多种稀释剂的混合物。
51.如权利要求50所述的组合物，其中所述崩解剂的量是所述组合物的约3-8％w/w。
52.如权利要求50所述的组合物，其中所述崩解剂的量是所述组合物的约1-10％w/w。
53.如权利要求49-52中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
54.如权利要求43-53中任一项所述的组合物，其还包含润滑剂。
55.如权利要求54所述的组合物，其中所述润滑剂是两种或更多种润滑剂的混合物。
56.如权利要求55所述的组合物，其中所述润滑剂的量是所述组合物的约0.5-4％w/w。
57.如权利要求55所述的组合物，其中所述润滑剂的量是所述组合物的约1-3％w/w。
58.如权利要求54-57中任一项所述的组合物，其中所述润滑剂是月桂基硫酸钠、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
59.如权利要求43-58中任一项所述的组合物，其还包含结晶抑制性聚合物。
60.如权利要求59所述的组合物，其中所述结晶抑制性聚合物的量是所述组合物的约10-30％w/w。
61.如权利要求59所述的组合物，其中所述结晶抑制性聚合物的量是所述组合物的约15-25％w/w。
62.一种组合物，其包含：
63.一种组合物，其包含：
64.一种固体口服剂型，其包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
65.一种固体口服剂型，其包含如权利要求1-43中任一项所述的固体无定形分散体或如权利要求44-63中任一项所述的组合物。
66.如权利要求64或65所述的口服剂型，其中所述口服剂型是片剂。
67.如权利要求66所述的口服剂型，其进一步包含包衣。
68.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求64-67中任一项所述的口服剂型。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌(gastric cancer)、皮肤癌、转移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾脏癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌(stomach cancer)、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征、白血病或淋巴瘤。
70.如权利要求68所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、宫颈癌、脑癌、胰腺癌、骨髓增生异常综合征、白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾癌、皮肤癌或转移性黑色素瘤。
71.如权利要求68所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、白血病或胰腺癌。
72.一种在有需要的受试者中治疗纤维化的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求64-67中任一项所述的口服剂型。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、骨髓纤维化(bone marrowfibrosis)、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝脏纤维化、腹膜后腔、肾脏纤维化、骨髓纤维化(myelofibrosis)、皮肤纤维化、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎或系统性硬化。
74.一种在有需要的受试者中治疗炎性疾病或障碍的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求64-67中任一项所述的口服剂型。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍是炎性肠病、溃疡性结肠炎、银屑病、眼色素层炎、巩膜炎、多发性硬化症、胰腺炎或哮喘。
76.如权利要求74所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍是炎性肠病、溃疡性结肠炎、哮喘或银屑病。
77.一种在有需要的受试者中治疗化疗诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变或家族性淀粉样多发性神经病变的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求64-67中任一项所述的口服剂型。
78.一种在有需要的受试者中治疗恶病质的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求64-67中任一项所述的口服剂型。
79.一种在有需要的受试者中治疗过敏反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用如权利要求64-67中任一项所述的口服剂型。
80.如权利要求68-79中任一项所述的方法，其包含向所述受试者施用至少1mg/kg/天的式(i)的化合物。
81.如权利要求68-79中任一项所述的方法，其包含向所述受试者施用至少10mg/kg/天的式(i)的化合物。
82.如权利要求68-79中任一项所述的方法，其包含向所述受试者施用至少20mg/kg/天的式(i)的化合物。
83.如权利要求68-79中任一项所述的方法，其包含向所述受试者施用至少25mg/kg/天的式(i)的化合物。
84.一种制备固体无定形分散体的方法，所述固体无定形分散体包含
85.如权利要求84所述的方法，其还包含在步骤(i)中溶解结晶抑制性聚合物。
86.一种根据权利要求84或85所述的方法制备的组合物。
87.一种口服剂型，其包含有效量的如权利要求86所述的组合物。
