本发明涉及白蛋白结合多肽，及使用白蛋白结合多肽的方法，例如改善其他分子的半衰期的方法。
背景技术：
1、血浆蛋白通过两个主要机理自循环消除：低于60kda的分子的肾过滤，及通过内皮细胞的微胞饮作用。低于肾临限值的蛋白质自循环快速清除，导致1天或更少的半衰期，而大于肾临限值的蛋白质主要透过微胞饮作用清除，具有约3至5天的半衰期。白蛋白及免疫球蛋白g(igg)为具有约15至30天的长血浆半衰期的蛋白质，由于其大尺寸(各自66及150kda)及其透过与新生fc受体(fcrn)的ph依赖性结合自内皮微胞饮作用再循环的能力。
2、长血浆半衰期可用于治疗剂以准确且精确控制血浆药物浓度，优化功效同时限制毒性，及降低所需药物的频率及量。具有短血浆半衰期的治疗性蛋白质由于小尺寸或缺少透过fcrn结合再循环的能力可与白蛋白结合实体融合以延长血浆半衰期。单域抗体vhh域为理想白蛋白结合实体，因为其为大小约12至15kda的小域，其为由可容易通过重组方法融合至另一蛋白质或肽的单一多肽组成的单域，其容易经人源化以降低免疫原性的潜力，及许多天然结合用于亲和纯化的蛋白质a。
3、因此，存在对结合白蛋白的vhh域的需求。
技术实现思路
1、实施方案1.一种包含至少一个结合白蛋白的vhh域的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含选自seq id no:5-8的cdr1序列，选自seq id no:9-21的cdr2序列及seqid no:22的cdr3序列。
2、实施方案2.如实施方案1的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域独立地包含选自seqid no:5-8的cdr1序列，选自seq id no:9-21的cdr2序列及seq id no:22的cdr3序列。
3、实施方案3.如实施方案1或实施方案2的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含选自以下的cdr1、cdr2及cdr3序列：seq id no:5、9及22；seq id no:5、10及22；seq idno:5、11及22；seq id no:5、12及22；seq id no:5、13及22；seq id no:5、14及22；seq idno:5、15及22；seq id no:6、15及22；seq id no:7、15及22；seq id no:8、15及22；seq idno:6、16及22；seq id no:6、17及22；seq id no:6、18及22；seq id no:6、19及22；seq idno:6、20及22；及seq id no:6、21及22。
4、实施方案4.如实施方案3的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域独立地包含选自以下的cdr1、cdr2及cdr3序列：seq id no:5、9及22；seq id no:5、10及22；seq id no:5、11及22；seq id no:5、12及22；seq id no:5、13及22；seq id no:5、14及22；seq id no:5、15及22；seq id no:6、15及22；seq id no:7、15及22；seq id no:8、15及22；seq id no:6、16及22；seq id no:6、17及22；seq id no:6、18及22；seq id no:6、19及22；seq id no:6、20及22；及seq id no:6、21及22。
5、实施方案5.如实施方案1至4中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域经人源化。
6、实施方案6.如实施方案5的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域经人源化。
7、实施方案7.如实施方案1至6中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含与选自seq id no:23-43及71-74的序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列。
8、实施方案8.如实施方案7的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域包含与选自seq idno:23-43及71-74的序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列。
9、实施方案9.如实施方案1至7中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含选自seq id no:23-43及71-74的序列。
10、实施方案10.如实施方案1至9中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域包含选自seq id no:23-43及71-74的序列。
11、实施方案11.如实施方案1至10中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域结合人类白蛋白及至少一种选自食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白的白蛋白。
12、实施方案12.如实施方案1至11中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域结合人类白蛋白及至少一种选自食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白的白蛋白。
13、实施方案13.如实施方案1至12中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白。
14、实施方案14.如实施方案1至13中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白。
15、实施方案15.如实施方案1至14中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类白蛋白。
16、实施方案16.如实施方案1至15中任一项的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白各者。
17、实施方案17.如实施方案1至16中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类白蛋白。
18、实施方案18.如实施方案1至17中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白各者。
19、实施方案19.如实施方案1至18中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域不结合白蛋白域3。
20、实施方案20.如实施方案1至19中任一项的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域不干扰白蛋白与fcrn的结合。
21、实施方案21.如实施方案1至20中任一项的多肽，其中该多肽包含至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域。
22、实施方案22.如实施方案21的多肽，其中至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域为vhh。
23、实施方案23.如实施方案22的多肽，其中各结合非白蛋白的蛋白质的结合域为vhh。
24、实施方案24.如实施方案21的多肽，其中至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域包含重链可变区及轻链可变区。
25、实施方案25.如实施方案24的多肽，其中各结合非白蛋白的蛋白质的结合域包含重链可变区及轻链可变区。
26、实施方案26.如实施方案21至25中任一项的多肽，其中至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域为治疗性抗体的结合域。
27、实施方案27.如实施方案26的多肽，其中各结合非白蛋白的蛋白质的结合域为治疗性抗体的结合域。
28、实施方案28.如实施方案26或实施方案27的多肽，其中该治疗性抗体可用于治疗选自自体免疫性疾病或病症、炎症性疾病或病症、感染及癌症的疾病或病症。
29、实施方案29.如实施方案1至28中任一项的多肽，其中该多肽包含治疗性蛋白质的氨基酸序列。
30、实施方案30.如实施方案29的多肽，其中该治疗性蛋白质可用于治疗选自自体免疫性疾病或病症、炎症性疾病或病症、感染及癌症的疾病或病症。
31、实施方案31.如实施方案1至30中任一项的多肽，其中该多肽包含fc区。
32、实施方案32.如实施方案31的多肽，其中该fc区结合fcrn。
33、实施方案33.如实施方案31或实施方案32的多肽，其中该fc区为igg1 fc区。
34、实施方案34.如实施方案31至33中任一项的多肽，其中该fc区包含一个或多个增强半衰期的取代。
35、实施方案35.如实施方案34的多肽，其中该fc区包含一个或多个在至少一种ph下增强fcrn结合及/或降低fc及fcrn的解离率的取代。
36、实施方案36.如实施方案31至35中任一项的多肽，其中该fc区包含在一个或多个选自252、254、256、428或434的氨基酸位置处的取代。
37、实施方案37.如实施方案36的多肽，其中该fc区包含在氨基酸位置252、254及256；或氨基酸位置252及428；或氨基酸位置428及434处的取代。
38、实施方案38.如实施方案37的多肽，其中该fc区包含取代m252y、s254t及t256e；m252y及m428v；或m428l及n434s。
39、实施方案39.如实施方案31至38中任一项的多肽，其中该fc区包含选自seq idno:47-68及85-87的序列。
40、实施方案40.如实施方案1至39中任一项的多肽，其中该多肽的半衰期大于缺少结合白蛋白的vhh域的相同多肽的半衰期。
41、实施方案41.一种药物组合物，其包含如实施方案1至40中任一项的多肽及药学上可接受的载剂。
42、实施方案42.一种经分离的核酸，其编码如实施方案1至40中任一项的多肽。
43、实施方案43.一种载体，其包含如实施方案42的核酸。
44、实施方案44.一种宿主细胞，其包含如实施方案42的核酸或如实施方案43的载体。
45、实施方案45.一种宿主细胞，其表达如实施方案1至40中任一项的多肽。
46、实施方案46.一种产生如实施方案1至40中任一项的多肽的方法，其包括将如实施方案44或实施方案45的宿主细胞在适于表达该多肽的条件下培育。
47、实施方案47.如实施方案46的方法，其进一步包括将该多肽分离。
48、实施方案48.一种方法，其包括向受试者给药如实施方案1至40中任一项的多肽或如实施方案41的药物组合物。
49、实施方案49.一种治疗疾病或病症的方法，其包括向患有该疾病或病症的受试者给药药学上有效量的如实施方案1至40中任一项的多肽或如实施方案41的药物组合物。
50、实施方案50.如实施方案49的方法，其中该疾病或病症选自自体免疫性疾病或病症、炎症性疾病或病症、感染及癌症。
1.一种包含至少一个结合白蛋白的vhh域的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含选自seq id no:5-8的cdr1序列，选自seq id no:9-21的cdr2序列，及seq id no:22的cdr3序列。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域独立地包含选自seq id no:5-8的cdr1序列，选自seq id no:9-21的cdr2序列，及seq id no:22的cdr3序列。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含选自以下的cdr1、cdr2及cdr3序列：seq id no:5、9及22；seq id no:5、10及22；seq id no:5、11及22；seq id no:5、12及22；seq id no:5、13及22；seq id no:5、14及22；seq id no:5、15及22；seq id no:6、15及22；seq id no:7、15及22；seq id no:8、15及22；seq id no:6、16及22；seq id no:6、17及22；seq id no:6、18及22；seq id no:6、19及22；seq id no:6、20及22；及seq id no:6、21及22。
4.根据权利要求3所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域独立地包含选自以下的cdr1、cdr2及cdr3序列：seq id no:5、9及22；seq id no:5、10及22；seq id no:5、11及22；seq id no:5、12及22；seq id no:5、13及22；seq id no:5、14及22；seq id no:5、15及22；seq id no:6、15及22；seq id no:7、15及22；seq id no:8、15及22；seq id no:6、16及22；seq id no:6、17及22；seq id no:6、18及22；seq id no:6、19及22；seq id no:6、20及22；及seq id no:6、21及22。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域经人源化。
6.根据权利要求5所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域经人源化。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含与选自seq id no:23-43及71-74的序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列。
8.根据权利要求7所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域包含与选自seq id no:23-43及71-74的序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域包含选自seq id no:23-43及71-74的序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域包含选自seqid no:23-43及71-74的序列。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域结合人类白蛋白及至少一种选自食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白的白蛋白。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域结合人类白蛋白及至少一种选自食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白的白蛋白。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类白蛋白。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的多肽，其中至少一个结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白各者。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类白蛋白。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域以小于5nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的亲和力结合人类、食蟹猕猴、小鼠及大鼠白蛋白各者。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域不结合白蛋白域3。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的多肽，其中各结合白蛋白的vhh域不干扰白蛋白与fcrn的结合。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的多肽，其中该多肽包含至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域。
22.根据权利要求21所述的多肽，其中至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域为vhh。
23.根据权利要求22所述的多肽，其中各结合非白蛋白的蛋白质的结合域为vhh。
24.根据权利要求21所述的多肽，其中至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域包含重链可变区及轻链可变区。
25.根据权利要求24所述的多肽，其中各结合非白蛋白的蛋白质的结合域包含重链可变区及轻链可变区。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的多肽，其中至少一个结合非白蛋白的蛋白质的结合域为治疗性抗体的结合域。
27.根据权利要求26所述的多肽，其中各结合非白蛋白的蛋白质的结合域为治疗性抗体的结合域。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的多肽，其中该治疗性抗体可用于治疗选自自体免疫性疾病或病症、炎症性疾病或病症、感染及癌症的疾病或病症。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的多肽，其中该多肽包含治疗性蛋白质的氨基酸序列。
30.根据权利要求29所述的多肽，其中该治疗性蛋白质可用于治疗选自自体免疫性疾病或病症、炎症性疾病或病症、感染及癌症的疾病或病症。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的多肽，其中该多肽包含fc区。
32.根据权利要求31所述的多肽，其中该fc区结合fcrn。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的多肽，其中该fc区为igg1 fc区。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的多肽，其中该fc区包含一个或多个增强半衰期的取代。
35.根据权利要求34所述的多肽，其中该fc区包含一个或多个在至少一种ph下增强fcrn结合及/或降低fc及fcrn的解离率的取代。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的多肽，其中该fc区包含在一个或多个选自252、254、256、428或434的氨基酸位置的取代。
37.根据权利要求36所述的多肽，其中该fc区包含在氨基酸位置252、254及256；或氨基酸位置252及428；或氨基酸位置428及434的取代。
38.根据权利要求37所述的多肽，其中该fc区包含取代m252y、s254t及t256e；m252y及m428v；或m428l及n434s。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的多肽，其中该fc区包含选自seq id no:47-68及85-87的序列。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的多肽，其中该多肽的半衰期大于缺少结合白蛋白的vhh域的相同多肽的半衰期。
41.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至40中任一项所述的多肽及药学上可接受的载剂。
42.一种经分离的核酸，其编码根据权利要求1至40中任一项所述的多肽。
43.一种载体，其包含根据权利要求42所述的核酸。
44.一种宿主细胞，其包含根据权利要求42所述的核酸或根据权利要求43所述的载体。
45.一种宿主细胞，其表达根据权利要求1至40中任一项所述的多肽。
46.一种产生根据权利要求1至40中任一项所述的多肽的方法，其包括将根据权利要求44或权利要求45所述的宿主细胞在适于表达该多肽的条件下培育。
47.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括将该多肽分离。
48.一种包括向受试者给药根据权利要求1至40中任一项所述的多肽或根据权利要求41所述的药物组合物的方法。
49.一种治疗疾病或病症的方法，其包括向患有该疾病或病症的受试者给药药学上有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的多肽或根据权利要求41所述的药物组合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中该疾病或病症选自自体免疫性疾病或病症、炎症性疾病或病症、感染及癌症。
