本发明涉及(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，包含此类结晶形式的药物组合物以及用于治疗将受益于抑制单酰基甘油脂肪酶(magl)的多种病症的方法和用途。
背景技术：
1、magl是丝氨酸水解酶超家族的成员。magl遍及脑在神经元、小神经胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。magl是控制2-花生四烯酰基甘油(2-ag)降解为花生四烯酸(aa)的主要酶(blankman等人.chem biol[化学与生物学].2007；nomura等人.science[科学].2011)。
2、2-ag是脑中丰度最高的内源性大麻素配体，在脑中它充当逆行信使以经由激活突触前cb1受体来减少过度的神经传递(katona等人,nat med.[自然医学]2008年9月；14(9):923-30)、经由激活小神经胶质细胞cb2受体调节免疫应答(turcotte等人cell mol lifesci.[细胞和分子生命科学]2016年12月；73(23):4449-4470)、以及经由例如其对少突胶质细胞产生和存活的作用促进神经保护(front neurosci.[神经科学前沿]2018年10月26日；12:733)。
3、aa是脑中丰度最高的脂肪酸之一，并且是类二十烷酸如前列腺素和白三烯(它们是已知的炎症介质)的主要前体。
4、magl处于内源性大麻素与类二十烷酸信号传导系统之间的十字路口(crossroad)。抑制magl的作用或激活是用于预防或治疗脑病症的很有前途的治疗方法，这些脑病症的病理特点包括过度神经传递、神经炎症或神经变性，如阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、亨廷顿病(hd)、多发性硬化症(ms)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、创伤性脑损伤、中风、癫痫、疼痛、偏头痛、成瘾、焦虑、抑郁症和其他应激相关病症(grabner等人pharmacol ther.[药理学与治疗学]2017年7月；175:35-46；mulvihill等人life sci.[生命科学]2013年3月19日；92(8-9):492-7；等人biochem pharmacol.[生物化学药理学]2018年11月；157:18-32)。
5、固体形式的开发是高度复杂的，因为不可能从以前的经验中预测化合物是否存在各种固体形式，更不用说如何制造它们了。
6、即使在固体形式合成出来之后，用于进一步药物开发的固体形式的识别和选择也是复杂的，因为固体形式的变化可能会影响多种物理和化学能力，这些能力是不可预测的，它们可能在药物开发的领域例如加工、配制、稳定性、生物利用度或储存中提供优点或缺点。
7、从这背景来看，仍然不可能预测某个化合物是否会形成多晶型物，以及任何这样的多晶型物是否适合于治疗组合物中的商业用途，或者哪些多晶型物将显示出这种希望的特性。因此，仍然需要制造用于进一步药物开发的具有所希望的特性(如稳定性)的固体形式。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种适用于药物开发的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的固体形式。
2、因此，在本发明的第一方面，提供了一种(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式。
3、在本发明的另一个方面中，提供了一种固体剂型，其包含(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式、和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
4、在本发明的另外的方面中，提供了一种(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，用于治疗受益于抑制magl的激活的疾病或病症。
5、通过引用并入
6、在本说明书中提及的所有出版物和专利申请在适用和相关的程度上通过引用并入本文。
1.一种(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，该结晶形式是(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1，其特征在于，其具有的使用cukɑ1辐射获得的xrpd在以下2θ-角处出峰：10.81°、16.54°、16.76°和19.21°。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，该结晶形式是(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3，其特征在于，其具有的使用cukɑ1辐射获得的xrpd在以下2θ-角处出峰：6.61°、9.16°、13.09°和14.32°。
4.一种固体剂型，其包含权利要求1-3中任一项所述的结晶形式和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的固体剂型，其中，该固体剂型选自胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。
6.根据权利要求4所述的固体剂型，其中，该固体剂型是片剂。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约0.1至200mg的量的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约1至40mg的量的(s)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
9.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约1至30mg的量的(s)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
10.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约1至20mg的量的(s)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
11.根据权利要求4-10中任一项所述的固体剂型，其中，该结晶形式是(s)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1。
12.根据权利要求4-10中任一项所述的固体剂型，其中，该结晶形式是(s)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的(s)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据权利要求4-12中任一项所述的固体剂型，其用于治疗选自以下的疾病或病症：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。
14.一种用于治疗选自以下的疾病或病症的方法：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据权利要求4-12中任一项所述的固体剂型。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据权利要求4-12中任一项所述的固体剂型在制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。
