本公开提供式i的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和前述物质的药学上可接受的盐；包含式i的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐的组合物，以及使用上述物质治疗例如由蛋白激酶如造血祖细胞激酶1(hpk1、map4k1)、丝裂原活化蛋白激酶1/2(mek 1/2)、人fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)和极光激酶的降解所介导的疾病、病症或病况的方法。
背景技术：
1、蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。丝氨酸/苏氨酸激酶构成一个重要的蛋白激酶家族，对丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化具有特异性。蛋白激酶的另一主要家族是酪氨酸激酶，对酪氨酸残基的磷酸化具有特异性。此外，还有双特异性激酶，其可使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基两者磷酸化。
2、蛋白激酶在许多细胞功能如增殖、存活、代谢和分化中发挥着关键作用。此外，失调的蛋白激酶是许多病理状况(包括免疫疾病、肿瘤疾病、代谢疾病、神经疾病和传染病)中的疾病驱动因素。参与细胞增殖和存活的蛋白激酶在癌症中经常发生突变或过表达。它们是抗癌药物的有吸引力的靶标。
3、造血祖细胞激酶1(hpk1、map4k1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，为map4k家族的成员。hpk1主要在造血细胞系中表达，并充当在t淋巴细胞和树突状细胞活化中的负调节剂。因此，hpk1抑制有望延长t细胞活化并增强树突状细胞的apc功能。从而，hpk1被确定为一种新型抗癌免疫疗法和一种新的细胞内检查点分子以及与当前检查点分子一起的潜在联合疗法。靶向hpk1的小分子降解剂可以消除其支架功能，来实现更好的疗效和/或克服对抑制剂的耐药性。
4、丝裂原活化蛋白激酶1/2(mek 1/2)是双特异性(苏氨酸和酪氨酸)蛋白激酶，其在map激酶(mapk)信号转导通路中ras的下游发挥作用。它们负责将来自各种细胞外刺激的生长信号传递至下游效应物erk1/2。当ras结合raf时，它使mek1/2磷酸化并将其激活。当磷酸化时，mek1/2进一步激活唯一的下游底物erk1/2。mapk通路是控制细胞增殖、存活和分化的重要通路。mek1/2抑制剂已被用于治疗mapk通路过度激活的癌症。迄今为止，已有4种mek抑制剂(meki)获得fda批准，但由于长期治疗下的获得性耐药性和副作用，其应用受到限制。能够有效消除mek蛋白的小分子降解剂有望解决目前抗mek疗法的局限性，为癌症治疗带来新的突破。
5、人fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)，又称胎儿肝激酶2(flk-2)或cd135，是iii类受体酪氨酸激酶的成员。flt3在约90％的急性髓系白血病(aml)、大多数急性淋巴细胞白血病(all)和慢性髓系白血病(bc-cml)的原始细胞危象期中过表达。flt3是血液恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。在1-3％的all患者、5-10％的骨髓增生异常患者和15-35％的aml患者中发现flt3突变。flt3突变可细分为：存在于约25％的患者中的内部串联重复(itd)；以及存在于约5％的患者中的酪氨酸激酶结构域(tkd)中的点突变(例如d835和i836)。flt3-itd和flt3-tkd突变均具有组成性活性，导致配体非依赖性flt3信号转导和细胞增殖。目前的小分子flt3抑制剂作为单一疗法并未带来显著的临床益处。需要一种能够诱导flt3快速降解的flt3降解剂来有效下调下游stat5通路。这种flt3降解剂将为所有目前可用的药物疗法和干细胞移植都失败的患者提供新的选择。
6、极光激酶是与多种肿瘤的发病机制有关的关键细胞周期调节剂。在人类中，极光激酶有三种亚型：极光激酶a、极光激酶b和极光激酶c。极光激酶a和极光激酶b在有丝分裂中起着关键作用，而极光激酶c活性主要限于减数分裂细胞。极光激酶a和极光激酶b在结构上密切相关，但是在有丝分裂中具有不同的作用。极光激酶a基因(aurka)定位于20ql3.2染色体，其在多种癌症中经常被扩增或过表达。编码的蛋白质存在于间期细胞的中心体和有丝分裂的纺锤体极。极光激酶a激酶与在调节有丝分裂进程和细胞分裂中共同发挥作用的多种蛋白质相互作用并使它们磷酸化。极光激酶a在功能上与几种肿瘤抑制因子和致癌基因相关。它促进c-myc致癌基因的转录并保护n-myc蛋白免于泛素化和随后的降解。它还下调p53并抑制brca1/2肿瘤抑制因子的功能。极光激酶a激酶的过表达会引起极光激酶a和其相互作用的伴侣之间的化学计量失衡，导致致癌性转化。极光激酶a的潜在致癌作用引起了对靶向这种激酶以治疗具有致癌基因(例如myc、ras、pka)或肿瘤抑制因子(例如tp53、brca1/2)的遗传不稳定性、非整倍性或遗传改变的癌症极大的兴趣。尽管已经在临床试验中测试了不同的极光激酶a抑制剂，但观察到的疗效有限且毒性显著。新型极光激酶a降解剂具有改善临床结果的潜力。
7、鉴于蛋白激酶在肿瘤发生中的上述重要性，小分子降解剂可以作为单一试剂或组合使用来治疗实体瘤，包括但不限于脑癌、乳腺癌、呼吸道癌和/或肺癌、生殖器官癌、骨癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、肛门癌、神经系统癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。例如，小分子降解剂可作为单一试剂或组合使用来治疗血液癌，包括但不限于急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、多发性骨髓瘤(mm)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、霍奇金淋巴瘤(hl)、t细胞淋巴瘤(tcl)、伯基特淋巴瘤(bl)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)和骨髓增生异常综合征(mds)。
技术实现思路
1、本公开的一个方面提供一种选自式i的化合物、其互变异构体、该化合物或该互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其可以用于治疗由蛋白激酶如造血祖细胞激酶1(hpk1、map4k1)、丝裂原活化蛋白激酶1/2(mek 1/2)、人fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)以及极光激酶的降解所介导的疾病。例如，本文公开了以下结构式i的化合物：
2、
3、其互变异构体、该化合物或该互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
4、(i)r1选自：直链、支链和环状烷基基团，碳环基团，杂环基团，直链、支链和环状烯基基团，直链和支链杂烯基基团，直链、支链和环状炔基基团，co2rx，c(o)nrxry，c(o)rxory，c(o)rwn(rxry)2，oc(o)rwnrxry，s(o)ry和so2ry；
5、(ii)r2和r3独立地选自：氢、卤素基团、orx、srx、nhrx、n(rx)2、chrx和c(rx)2；
6、(iii)每个r’独立地选自：氢，卤素基团，直链、支链和环状烷基基团；
7、(iv)m和n独立地选自：0、1和2；
8、(v)x不存在或选自：直链、支链、环状亚烷基基团，直链、支链和环状杂亚烷基基团；
9、(vi)y和z独立地不存在或选自：-o-、-c(o)-、-c(o)rx-、-c(s)-、-c(s)rx-、-[c(rxry)]p-、-s(o)2-、-s(o)2rx-、nrx-和-nrxc(o)-；其中，p选自：1、2、3、4、5和6；其中，如果x不存在，则y不是-o-、-s(o)2-、-s(o)2rx-、nrx-和-nrxc(o)-；
10、(vii)rx、ry和rw各自独立地选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，碳环基团，杂环基团，芳基基团和杂芳基基团；
11、(viii)环a选自：任选取代的芳基基团和杂芳基基团，
12、(ix)环b不存在或选自环烷基基团和杂环烷基；
13、(x)环c选自：
14、
15、其中，rc是氢；r”选自：氢、卤素基团、orx、直链、支链和环状烷基基团；
16、其中，该直链、支链和环状烷基基团，直链、支链和环状烯基基团，直链、支链和环状亚烷基基团，碳环基团，直链和支链杂烯基基团，直链、支链和环状炔基基团，杂环基团，芳基基团和杂芳基基团任选被至少一个选自以下基团的基团取代：
17、卤素基团，
18、羟基，
19、硫醇，
20、氨基，
21、氰基，
22、-oc(o)c1-c6直链、支链和环状烷基基团，
23、-c(o)oc1-c6直链、支链和环状烷基基团，
24、-nhc1-c6直链、支链和环状烷基基团，
25、-n(c1-c6直链、支链和环状烷基基团)2，
26、-nhc(o)c1-c6直链、支链和环状烷基基团，
27、-c(o)nhc1-c6直链、支链和环状烷基基团，
28、-nh芳基基团，
29、-n(芳基基团)2，
30、-nhc(o)芳基基团，
31、-c(o)nh芳基基团，
32、-nh杂芳基基团，
33、-n(杂芳基基团)2，
34、-nhc(o)杂芳基基团，
35、-c(o)nh杂芳基基团，
36、c1-c6直链、支链和环状烷基基团，
37、c2-c6直链、支链和环状烯基基团，
38、c1-c6直链、支链和环状羟烷基基团，
39、c1-c6直链、支链和环状氨基烷基基团，
40、c1-c6直链、支链和环状烷氧基基团，
41、c1-c6直链、支链和环状硫代烷基基团，
42、c1-c6直链、支链和环状卤代烷基基团，
43、c1-c6直链、支链和环状卤代氨基烷基基团，
44、c1-c6直链、支链和环状卤代硫代烷基基团，
45、c1-c6直链、支链和环状卤代烷氧基基团，
46、苄氧基、苄氨基和苄硫基基团，
47、3至6元杂环烯基基团，
48、3至6元杂环基团，和
49、5元和6元杂芳基基团。
50、在本公开的一个方面，式i的化合物选自下面所示的化合物1至18、其互变异构体、该化合物或该互变异构体的氘代衍生物、以及前述物质的药学上可接受的盐。
51、在一些实施方式中，本公开提供药物组合物，其包含式i的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中，该药物组合物可包含选自下面所示的化合物1至18的化合物、其互变异构体、该化合物或该互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐。这些组合物还可以包含额外的活性药剂。
52、本公开的另一方面提供治疗受试者中由蛋白激酶的降解所介导的疾病、病症或病况的方法，其包括施用治疗有效量的式i的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。在一些实施方式中，治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的选自下面所示的化合物1至18的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。
53、在本文公开的一些实施方式中，治疗方法包括向有需要的受试者施用额外的活性药剂，该额外的活性药剂可以与式i的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐在同一药物组合物中，也可以在单独的组合物中。在本文公开的一些实施方式中，治疗方法包括将选自下面所示的化合物1至18的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐和额外的活性药剂在同一组合物或单独的组合物中施用。
54、本文还公开了降低蛋白激酶活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式i的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。
55、在本文公开的一些实施方式中，降解蛋白激酶的方法包括向受试者施用选自下面所示的化合物1至18的化合物、其互变异构体、该化合物或互变异构体的氘代衍生物、和/或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自：直链、支链和环状烷基基团；r2是卤素基团；r3选自：氢，直链、支链和环状烷基基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自：c1-c6直链、支链和环状烷基基团。
4.根据权利要求3所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自：甲基、乙基、环丙基和环丁基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r2是卤素基团。
6.根据权利要求5所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r2是氯。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r2是氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r3是卤素基团。
9.根据权利要求8所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r3是氯。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r3是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1。
12.根据权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r’是氢。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中m是2，n是1。
14.根据权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r’是氢。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中x不存在。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中x是直链亚烷基基团。
17.根据权利要求16所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中x是亚甲基基团。
18.根据权利要求16所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中x是亚乙基基团。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中y不存在。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b选自任选地取代的杂环烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b选自：
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中z不存在。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环c是
24.根据权利要求23所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中rc选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，和前药基团。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环c是
26.根据权利要求25所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中rc选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，和前药基团。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环c是
28.根据权利要求27所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中rc选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，和前药基团。
29.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环c是
30.根据权利要求29所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中rc选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，和前药基团。
31.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环c是
32.根据权利要求31所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中rc选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，和前药基团。
33.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环c是
34.根据权利要求33所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中rc选自：氢，直链、支链和环状烷基基团，和前药基团。
35.一种选自如下的化合物：
36.一种药物组合物，其包含：权利要求1-35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物和/或药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
37.一种治疗或减轻由蛋白激酶的降解所介导的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物和/或药学上可接受的盐或权利要求36所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述蛋白激酶选自：造血祖细胞激酶1(hpk1)、丝裂原活化蛋白激酶1/2(mek 1/2)、fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)和极光激酶a。
39.一种降低疾病、病症或病况中蛋白激酶活性的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物和/或药学上可接受的盐或权利要求36所述的药物组合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自蛋白激酶相关疾病。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述蛋白激酶相关疾病是癌症。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述实体瘤选自：脑癌、乳腺癌、呼吸道癌和/或肺癌、生殖器官癌、骨癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、肛门癌、神经系统癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述癌症是血液癌。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述血液癌选自：急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、多发性骨髓瘤(mm)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、霍奇金淋巴瘤间皮瘤(hl)、t细胞淋巴瘤(tcl)、伯基特淋巴瘤(bl)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)和骨髓增生异常综合征(mds)。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述癌症选自：口腔如颊腔、唇、舌、口、咽表皮样癌；心脏癌，如肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌，如支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤病错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症，如食道(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠或小肠道(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠或大肠道(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结直肠、结肠直肠、直肠；泌尿生殖道癌症，包括肾(腺癌、威尔姆斯肿瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌，如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨癌，如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症，包括颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症包括子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、卵巢颗粒细胞-卵泡细胞肿瘤、卵巢支持细胞-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺癌；血液癌，如血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴系统疾病；皮肤癌，包括恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；甲状腺癌症如乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤病2a型、多发性内分泌腺瘤病2b型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺癌症如神经母细胞瘤。
47.根据权利要求39所述的方法，进一步包括向受试者施用现有的标准治疗或fda批准的疗法。
48.根据权利要求39所述的方法，进一步包括向受试者施用一种或多种单独的药剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述单独的药剂选自：化疗剂、免疫治疗剂和辅助治疗剂。
