本发明涉及包含具有式(1)的化学结构的缓激肽(bk)b2受体拮抗剂的药物组合物、制备所述组合物的方法以及它们作为药物治疗可从缓激肽b2受体拮抗剂受益的受试者的用途。
背景技术：
1、缓激肽(bk)是一种肽类激素，其通过激活内皮细胞参与炎症过程，导致血管舒张、血管通透性增加、产生一氧化氮和调动花生四烯酸。bk还刺激感觉神经末梢，引起灼烧性感觉迟钝。因此，炎症(例如，发红、发热、肿胀和疼痛)的经典参数都可能是bk形成的结果。bk是激肽释放酶-激肽系统的一种短寿命的成分。正常生理条件下循环bk的浓度保持在低水平，病理情况下可能通过称为激肽原的循环糖蛋白前体的酶促降解而迅速增加。两种最有效的激肽-原代谢酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。这些酶的前体通常存在于所有组织中，并由生理或病理生理过程激活。bk b2受体在大多数细胞和组织类型中组成性表达，并在血浆或组织中产生时介导bk的大多数已知作用。大量体内研究表明，阻断bk b2受体的试剂为哮喘、过敏性鼻炎、胰腺炎、骨关节炎、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和血管性水肿等病理病症提供治疗益处。
2、现有技术中已经描述了bk b2受体的许多肽类和非肽类拮抗剂。具有作为bk b2受体拮抗剂活性的喹啉衍生物例如在wo 2014/159637、wo 2010/031589、wo 2008/116620、wo2006/40004、wo 03/103671、wo 03/87090、wo 00/23439、wo 00/50418、wo 99/64039、wo97/41104、wo 97/28153、wo 97/07115、wo 96/13485、ep 0795547、ep 0796848、ep 0867432和ep 1213289中公开。然而，如wo 2014/159637中所公开的，这些化合物的许多缺点，包括代谢稳定性低、生物利用度低、形成谷胱甘肽加合物和生物活化(毒性)阻碍了其作为药物的用途。
3、最近，提出了式(1)的化合物作为一种新型的、生物活性的且耐受性良好的bk b2受体拮抗剂(参见例如wo 2019/101906)。虽然这些化合物表现出颇有吸引力的药理学性质，但它们也表现出相当挑战性的物理或物化性质，包括在生理介质中非常差的溶解性。
4、式(1)的化合物也从a.lesage et al.,frontiers in pharmacology,vol.11,19june 2020,doi:10.3389/fphar.2020.00916中已知。该文献描述了化合物的体外药理学特性，但没有公开含有该化合物的任何特定剂型或制剂。
5、已经提出了用于难溶性药物物质的各种制剂技术，然而，为许多具有不利物理和药代动力学特性的新候选药物开发合适的制剂仍然具有挑战性，而至今天许多开发计划失败了。通常已知的制剂技术是固体分散体。d.t.friesen et al.,molecularpharmaceutics,vol.5,no.6,december 2008,1003-1019,doi:10.1021/mp8000793描述了基于羟丙基甲基纤维素乙酸酯的喷雾干燥分散体。这些产品用作构成口服粉末(opc)制剂或明胶胶囊的填充材料，并旨在使药物在胃肠液中达到过饱和浓度。该文件没有公开将分散体掺入到片剂中，也没有涉及延长的药物释放的剂型。
6、需要克服式(1)的化合物的挑战性特性所导致的困难的制剂设计和药物组合物，从而能够有效地口服递送，并在人类受试者中实现显著的全身暴露和生物利用度。还需要含有式(1)的化合物的制剂或药物组合物，从而实现可靠的口服吸收度。还需要提供性能稳定并可通过建立的药物制备技术制备的含有式(1)的化合物的制剂或药物组合物。
7、式(1)的化合物具有非常低的水溶性。这使得开发导致足够和可靠的吸收率、足够生物利用度和有效血浆水平的口服制剂具有挑战性。式(1)的bk b2受体拮抗剂的药效学特性使这些化合物对急性和慢性治疗都极具吸引力，因此需要克服包括水溶性差在内的挑战，并为这些药物开发在急性和慢性疗法中都可行的制剂。
8、本发明的目的是解决上述一个或多个需求。另一个目的是克服现有技术在口服递送缓激肽b2受体拮抗剂、例如具有式(1)的化学结构的化合物方面的缺陷、差距和局限性。根据以下说明、示例和专利权利要求，其它目的将显而易见。
技术实现思路
1、一方面，本发明涉及口服给药的固体分散体，其包含具有式(1)的化学结构的缓激肽b2受体拮抗剂或其盐或溶剂合物：
2、
3、其中r是氘或氢；固体分散体的进一步特征在于其包含无定形形式且均匀分散在药学上可接受的聚合物中的bk b2受体拮抗剂。特别地，bk b2受体拮抗剂可以是(s)-n-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺。
4、活性成分分散在其中的药学上可接受的聚合物可以例如是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)或共聚维酮(pvp/pa)。
5、另一方面，本发明涉及包含所述固体分散体的药物组合物，包括缓释组合物。例如，缓释组合物可以是骨架片的形式。
6、另一方面，本发明涉及制备固体分散体的方法，例如基于熔融挤出或喷雾干燥的方法。
7、另一方面，本发明涉及固体分散体或缓释组合物的用途、特别是治疗用途。通常，固体分散体或缓释组合物可用于治疗对缓激肽b2受体调节有反应的疾病或病症。例如，它们有利于治疗血管性水肿(ae)，包括遗传性血管性水肿(hae)、获得性血管性水肿(aae)、非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿、药物诱导的血管性水肿或不明原因的血管性水肿。hae可以是任何类型，包括i型hae、ii型hae或iii型hae，优选i型hae或ii型hae。
1.一种用于口服给药的固体分散体，其包含：
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中bk b2受体拮抗剂是式(1)的化合物，其中r是氘。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中药学上可接受的聚合物选自羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚维酮(pvp)、共聚维酮(pvp/pa)、聚乙二醇(peg)和聚环氧乙烷(peo)，优选选自hpmcas和共聚维酮(pvp/pa)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，进一步包含选自泊洛沙姆和聚山梨酯的非离子表面活性剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其中基于固体分散体总重量，bk b2受体拮抗剂的含量为15重量％至50重量％。
6.根据权利要求5所述的固体分散体，其包含
7.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其呈粉末或颗粒形式。
8.一种制备前述权利要求中任一项所述的固体分散体的方法，包括以下步骤：(i)热熔挤出包含bk b2受体拮抗剂和药学上可接受的聚合物的粉末或颗粒混合物，或(ii)喷雾干燥bk b2受体拮抗剂和药学上可接受的聚合物的有机溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其中热熔挤出步骤采用以下进行：
10.权利要求1至7中任一项所述的固体分散体在制备用于bk b2受体拮抗剂的缓释的药物组合物中的用途。
11.一种药物缓释组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的固体分散体。
12.根据权利要求11所述的缓释组合物，其中所述组合物为骨架片的形式，并且其中基于片剂总重量骨架片包含20重量％至40重量％的固体分散体。
13.根据权利要求12所述的缓释组合物，其中骨架片进一步包含亲水性骨架形成聚合物和片剂填料以及可选地助流剂和/或润滑剂，并且其中亲水性骨架形成聚合物是hpmc或两种或多种品级的hpmc的组合。
14.权利要求1至7中任一项所述的固体分散体或权利要求11至13中任一项所述的缓释组合物用于治疗患有对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的受试者的用途。
15.根据权利要求14所述的固体分散体或缓释组合物的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症选自：皮肤病；眼病；耳病；口腔、咽喉和呼吸道疾病；胃肠道疾病；肝脏、胆囊和胰腺疾病；尿路和肾脏疾病；男性生殖器官和女性生殖器官疾病；激素系统疾病；代谢性疾病；心血管疾病；血液病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑疾病；肌肉骨骼系统疾病；过敏性疾病；疼痛；传染病；炎症性疾病；损伤；免疫学疾病；癌症；遗传性疾病；和水肿。
16.根据权利要求14或15所述的固体分散体或缓释组合物的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症是血管性水肿，例如遗传性血管性水肿。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的固体分散体或缓释组合物的用途，其中治疗是慢性治疗。
18.一种治疗或预防受试者中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的方法，包括对患有对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的受试者口服施用：
19.根据权利要求18所述的方法，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症选自：皮肤病；眼病；耳病；口腔、咽喉和呼吸道疾病；胃肠道疾病；肝脏、胆囊和胰腺疾病；尿路和肾脏疾病；男性生殖器官和女性生殖器官疾病；激素系统疾病；代谢性疾病；心血管疾病；血液病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑疾病；肌肉骨骼系统疾病；过敏性疾病；疼痛；传染病；炎症性疾病；损伤；免疫学疾病；癌症；遗传性疾病；和水肿。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症是血管性水肿。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其包括长期根据常规给药方案重复施用固体分散体或缓释组合物。
22.权利要求1至7中任一项所述的固体分散体或权利要求11至13中任一项所述的缓释组合物在制备用于治疗或预防对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症选自：皮肤病；眼病；耳部疾病；口腔、咽喉和呼吸道疾病；胃肠道疾病；肝脏、胆囊和胰腺疾病；尿路和肾脏疾病；男性生殖器官和女性生殖器官疾病；激素系统疾病；代谢性疾病；心血管疾病；血液病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑疾病；肌肉骨骼系统疾病；过敏性疾病；疼痛；传染病；炎症性疾病；损伤；免疫学疾病；癌症；遗传性疾病；和水肿。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症是血管性水肿。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的用途，其中药物用于慢性治疗。
