背景技术：
1、阿比特龙((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇；cas编号：154229-19-3)；式：c24h31no；摩尔量：349.5g/mol)是cyp17a1的抑制剂(cyp17a1是催化胆固醇、类固醇和其他脂质的合成并参与药物代谢的细胞色素p450酶超家族的成员)。cyp17a1具有17α-羟化酶活性和17,20-裂解酶活性两者。阿比特龙有效且选择性地抑制cyp17a1 17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性两者，下文可分别简称为cyp17a1羟化酶活性和cyp17a1裂解酶活性，或仅称为羟化酶或裂解酶活性。cyp17a1的17α-羟化酶活性是生成诸如皮质醇的糖皮质激素所需的。然而，cyp17a1的羟化酶活性和17,20-裂解酶活性是通过将17α-羟基孕烯醇酮转化为性类固醇前体脱氢表雄酮而产生雄激素类固醇(例如，雄烯二酮、睾酮和二氢睾酮)和雌激素类固醇(雌酮、雌二醇、雌三醇)所需的，参见图1。因此，阿比特龙干扰性腺中(主要是睾丸和卵巢中)和性腺外(例如，肾上腺中和肿瘤本身中)雄激素和雌激素的合成。
2、虽然阿比特龙本身吸收不良，但它可以作为乙酸阿比特龙前药口服施用。乙酸阿比特龙也吸收不良，但可以在肠道中转化为阿比特龙，在乙酸酯前药裂解后，阿比特龙吸收到血流中不良。乙酸阿比特龙((3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5乙酸酯；cas编号154229-18-2)在美国以商标名称被批准用于治疗去势抵抗性或去势敏感性前列腺癌。乙酸阿比特龙现在也已在全球可用。
3、已知，口服施用的乙酸阿比特龙前药不会被胃肠道显著吸收(并且在血浆中几乎检测不到前药)。相反，已经证实乙酸阿比特龙在管腔内环境中水解为阿比特龙，导致产生阿比特龙过饱和，这是产生阿比特龙吸收的强大驱动力的原因(stappaerts等人,eur.j.pharmaceutics biopharmaceutics90:1,2015)。
4、由于阿比特龙阻断肾上腺正常生理性地产生类固醇，因此其前药制剂通常开具处方伴随施用低剂量类固醇以预防肾上腺功能不全。事实上，(250mg片剂)在美国仅被批准与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(crpc)患者和转移性去势敏感性前列腺癌(cspc)患者。随提供的处方信息建议每天一次口服施用1,000mg(4x250mg片剂)，联合对于crpc患者每天两次或对于cspc患者每天一次口服施用泼尼松(5mg)。在欧洲，仅被批准与泼尼松或泼尼松龙联合使用。
5、因为与食物一起施用乙酸阿比特龙会增加乙酸阿比特龙的吸收，并且因此，有可能导致暴露量增加且高度可变，这可以潜在地导致各种副作用，包括心血管副作用和/或肝毒性等，所以前药应至少在饭前一小时或饭后两小时空腹服用。事实上，的处方信息指出它必须空腹服用，并且在口服给药前至少两小时和口服给药后至少一小时内不应进食。
6、处方信息解释称，对于转移性crpc患者每日口服剂量为1,000mg的阿比特龙的稳态cmax值为226±178ng/ml(平均值±sd)并且其曲线下面积(auc)值为1173±690ng.hr/ml(平均值±sd)。在健康受试者中进行的的单剂量(1,000mg)交叉研究发现，当与食物一起施用时，阿比特龙的全身暴露量增加。具体地说，当与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起施用时，阿比特龙的cmax值和auc值分别高大约7倍和5倍，而当与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起施用时，分别高大约17倍和10倍。
7、目前批准的前药乙酸阿比特龙的固体口服剂型有几个缺点。例如，它的生物利用度非常低，需要患者每天服用大量的药丸负担(4x250mg片剂，每天一次)。另外，由于低生物利用度和较大的食物效应相结合，它会导致患者的血液水平高度可变。此外，由于阿比特龙被迅速清除，这种经批准的给药方案导致阿比特龙的每日cmin，据信这与转移性crpc患者中的治疗效果丧失相关。此外，已知乙酸阿比特龙是一种非选择性cyp17a1抑制剂并且抑制羟化酶活性和裂解酶活性两者，从而导致羟化酶上游类固醇的不期望的增加。例如，已知口服施用乙酸阿比特龙可导致孕酮水平升高，其可激活某些孕酮激活的突变型雄激素受体并导致对cyp17a1抑制的抗性。参见例如，chen,e.j.等人clin.cancer.res.21(6):1273-1280(2014)。
8、已经针对其他类别的药物探索了非口服施用模式(例如，肠胃外途径)。然而，迄今为止，没有市售的阿比特龙的缓释可注射前药制剂。
技术实现思路
1、本公开总体上涉及新型阿比特龙前药、长效阿比特龙前药制剂及其使用方法，例如用于治疗患有性激素依赖性或雄激素受体驱动的疾病或病症，诸如性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症和/或由雄激素过多引起的综合征的人类受试者，还参见2020年10月6日授予propella therapeutics,inc.的美国专利第10,792,292b2号；2021年9月1日提交的pct申请第pct/us2021/048607号和2022年2月14日提交的pct申请第pct/us2022/016278号，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。
2、新型阿比特龙前药通常可以是阿比特龙的脂肪酸酯，其在裂解后释放阿比特龙以及安全且可降解的脂肪酸组分。与口服乙酸阿比特龙制剂相比，本文的新型阿比特龙前药和制剂是一项突破，因为它们提供增加的生物利用度、消除食物效应、减少药丸负担、较低给药频率和持续有效的阿比特龙血浆水平，例如，在施用所述阿比特龙前药制剂后持续至少一周，通常持续至少两周且长达十周或更长时间。此外，代表性阿比特龙前药的药代动力学和药效学研究证明，新型阿比特龙前药和制剂适合于每周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次或甚至更低频率给药，用于治疗患有性激素依赖性或雄激素受体驱动的疾病或病症，诸如性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症和/或由雄激素过多引起的综合征的人类受试者。单独这一项特征就代表与目前上市的片剂相比有显著改善，后者需要患者每天承担大量的药丸负担(4x 250mg片剂，每天一次)。
3、如本文所详述，本公开表明，施用阿比特龙前药、特别是癸酸阿比特龙可以在人类受试者中相较于cyp17a1羟化酶活性选择性地抑制cyp17a1裂解酶活性，其提供了新的治疗选择，其中裂解酶选择性是期望的或被认为是有益的。特别地，如本文的实施例部分和附图中所示，用癸酸阿比特龙的一次或多次肌内注射治疗的人类受试者可以实现裂解酶选择性，而没有可能由于抑制cyp17a1羟化酶活性而发生的类固醇水平的显著升高。此外，本文的临床结果表明，用癸酸阿比特龙治疗的人类受试者没有经历盐皮质激素毒性，所述盐皮质激素毒性是向人类受试者施用片剂时常见的副作用。参见例如，mckay,r.r.等人cancer 125(4):524-532(2019)。在施用癸酸阿比特龙后在人中发现的裂解酶选择性是出人意料的；通过向人类受试者施用片剂并未观察到相同的选择性。例如，已知口服施用乙酸阿比特龙可导致盐皮质激素浓度增加80倍，其可导致显著的副作用，接受乙酸阿比特龙的男性中有30％具有盐皮质激素过多的体征和症状-高血压、低钾血症和水肿，并且可能对所述方案产生耐药性，因为由口服乙酸阿比特龙方案产生的孕酮和孕烯醇酮的40倍增加可刺激雄激素受体、孕酮受体等。参见例如，wright,c.等人eur,j.endocrinol.182(4):413-421(2020)和处方信息(2011)。另一方面，图11显示与文献中报道的zytiga在第28天的那些变化相比，从群组3、4和5观察到的皮质酮和孕酮从基线的倍数变化显著降低。此外，本公开表明，施用阿比特龙前药、特别是癸酸阿比特龙有效减少或消除转移至一个或多个淋巴结的癌症。不希望受理论束缚，据信在治疗转移至淋巴结的癌症中观察到的功效部分归因于剂(例如，亲脂性前药，诸如癸酸阿比特龙)的淋巴递送，其导致淋巴系统内活性药物的浓度更高。
4、本公开还表明，施用阿比特龙前药、特别是癸酸阿比特龙可以在整个治疗期间持续降低患者中的psa水平(参见例如图7)。此外，与文献报道的乙酸阿比特龙和恩杂鲁胺的反应率相比，在本文所述的研究中观察到的crpc患者的反应率(就psa水平的降低而言)也高得多，参见例如图9a和9b。
5、本公开还表明，某些药学上可接受的抗氧化剂有利于稳定阿比特龙前药，特别是用于室温储存的癸酸阿比特龙制剂。
6、此外，本公开表明，施用阿比特龙前药、特别是癸酸阿比特龙可以有效治疗在基于雄激素受体拮抗剂的治疗、特别是恩杂鲁胺治疗后疾病(癌症)已经进展的患者。在一些实施方案中，本文中的阿比特龙前药还可以与雄激素受体拮抗剂(诸如恩杂鲁胺)联合使用，以实现抑制癌症生长方面的协同作用。
7、本公开还表明，向人类受试者施用癸酸阿比特龙通常耐受性良好。这与动物研究中的早期观察结果一致，其中以所测试剂量肌内施用癸酸阿比特龙未观察到肝毒性。
8、因此，本文所述的组合物和方法在人类受试者中提供了不能通过市售口服制剂片剂实现的新的治疗选择。此外，本文所述的组合物和方法通过提供口服制剂的替代品来满足长期以来未满足的需求，所述口服制剂存在以下问题：(1)生物利用度低，(2)与摄入的食物相互作用，(3)递送高度可变的血液水平的母体药物，有可能降低功效和增加副作用，(4)需要每日给药且药丸负担高，(5)需要去势，(6)由于需要在施用数小时内禁食、药丸负担高以及需要补充每日施用泼尼松或泼尼松龙且随食物一起服用时给药时间表冲突，因此患者依从性差，以及(7)不希望的盐皮质激素过多，特别是孕酮。
9、在一些实施方案中，本公开在列举的段落[1]-[109]中提供了以下实施方案：
10、[1]一种治疗有需要的人类受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用、优选地肠胃外施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)，其中所述疾病或病症是性激素依赖性的或雄激素受体驱动的，诸如性激素依赖性良性或恶性病症或由雄激素过多引起的综合征。
11、[2]如[1]所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
12、
13、癸酸阿比特龙。
14、[3]如[1]或[2]所述的方法，其中所述方法在所述人类受试者中相较于cyp17a1羟化酶活性选择性地抑制cyp17a1裂解酶活性。
15、[4]如[1]-[3]中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是多囊卵巢综合征(pcos)、先天性肾上腺增生(cah)或子宫内膜异位症。
16、[5]如[1]-[3]中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症。
17、[6]如[5]所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
18、[7]如[5]所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
19、[8]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症已转移至一个或多个淋巴结，并且所述药物组合物的所述施用有效抑制所述一个或多个淋巴结中所述癌症的生长。
20、[9]如[5]-[8]中任一项所述的方法，其中所述癌症是特征在于格里森评分≤6的前列腺癌。
21、[10]如[5]-[9]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有可测量的前列腺特异性抗原。
22、[11]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。
23、[12]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。
24、[13]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。
25、[14]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性crpc(mcrpc)，其中所述人类受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。
26、[15]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性crpc(mcrpc)，其中所述人类受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案，诸如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展。
27、[16]如[5]-[7]中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性前列腺癌。
28、[17]如[5]-[16]中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者的疾病在基于雄激素受体拮抗剂的治疗，诸如基于恩杂鲁胺的治疗期间或之后进展；并且/或者(ii)所述人类受试者已经对乙酸阿比特龙与泼尼松的组合治疗产生了耐药性，包括由于孕酮水平升高而产生的耐药性。
29、[18]如[1]-[17]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含呈其碱性形式的癸酸阿比特龙和药学上可接受的载体。
30、[19]如[18]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油并且任选地包括另一种药学上可接受的溶剂。
31、[20]如[19]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包括甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括醇、酯和/或酸溶剂。
32、[21]如[19]或[20]所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
33、[22]如[18]-[21]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
34、[23]如[1]-[22]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
35、[24]如[1]-[22]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
36、[25]如[18]-[24]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中苯甲醇与苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，诸如约1:2)。
37、[26]如[1]-[25]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙，并且所述癸酸阿比特龙是基本上纯的，例如被表征为具有按重量计至少95％，优选至少98％，诸如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。
38、[27]如[1]-[26]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为具有小于0.1pa*s，诸如约0.05pa*s或更低的粘度。
39、[28]如[1]-[27]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为当使用21g、1.5英寸针头测量时具有约1-10n的滑移力，并且/或者当使用23g、1.5英寸针头测量时具有约2-15n的滑移力，并且/或者当使用27g、1.5英寸针头测量时具有约30-150n的滑移力。
40、[29]如[1]-[28]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
41、[30]如[1]-[29]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml，诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。
42、[31]如[1]-[30]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是未去势的。
43、[32]如[1]-[30]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是去势的。
44、[33]如权利要求[1]-[30]和[32]中任一项所述的方法，其中用促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述人类受试者。
45、[34]如权利要求[1]-[33]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射施用于所述人类受试者。
46、[35]如[1]-[34]中任一项所述的方法，其中每1-3个月一次，诸如每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物。
47、[36]如[1]-[35]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约50mg至约2000mg的癸酸阿比特龙，诸如约180mg、约360mg、约720mg、约1260mg、约1800mg或所列举值之间的任何范围，优选地，每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物，并且所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约1260mg的癸酸阿比特龙。
48、[37]如[1]-[36]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，例如普克鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、托匹鲁胺。
49、[38]如[1]-[37]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂(例如，阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺)。
50、[39]如[38]所述的方法，其中所述第2代雄激素受体拮抗剂是恩杂鲁胺。
51、[40]如[1]-[39]中任一项所述的方法，所述方法还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合，向所述人类受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂(诸如n末端结构域抑制剂)或雄激素受体降解物分子。
52、[41]如[1]-[40]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松，优选地塞米松。
53、[42]如[1]-[41]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，例如尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼和氟佐帕尼。
54、[43]如[1]-[42]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用化学治疗剂，诸如基于紫杉烷的化学治疗剂(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)或基于铂的化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。
55、[44]如[1]-[43]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用免疫疗法，诸如施用sipuleucel-t、免疫检查点抑制剂(例如，抗pd-1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗，或抗pd-l1抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗)，或抗ctla-4抗体(例如，伊匹单抗)等。
56、[45]如[1]-[44]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用双特异性t细胞衔接器(bite)疗法，诸如博纳吐单抗或索利托单抗。
57、[46]如[1]-[45]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用激酶抑制剂，例如舒尼替尼、达沙替尼、卡博替尼、厄达替尼、多韦替尼、卡帕塞替尼、昂万塞替尼、伊帕曲替尼、阿芙罗替尼、阿塞替尼、阿波替尼、奥帕尼布等。
58、[47]如[1]-[46]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用骨保护剂(例如，地舒单抗、唑来膦酸)，并且其中所述人类受试者被表征为患有前列腺癌(例如，crpc)伴骨转移。
59、[48]如[1]-[47]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用选自以下的治疗剂：1)抗il23靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；2)硒，诸如亚硒酸钠；3)ezh2抑制剂，例如cpi-1205、gsk2816126或他泽司他；4)cdk4/6抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；6)溴结构域和超末端结构域(bet)抑制剂，例如ccs1477、incb057643、阿洛布雷西布、zen-3694或莫利布西布(gsk525762)；7)抗cd105抗体，例如trc105或卡罗妥昔单抗；8)氯硝柳胺；9)a2a受体拮抗剂，例如azd4635；10)pi3k抑制剂，例如azd-8186、布帕利布或达托里昔布；11)另一非甾类cyp17a1抑制剂，例如司维特奈(seviteronel)；12)抗孕激素，例如奥那司酮；13)那维妥拉(navitoclax)；14)hsp90抑制剂，例如奥来昔布(at13387)；15)hsp27抑制剂，例如ogx-427；16)5-α-还原酶抑制剂，例如度他雄胺；17)二甲双胍；18)amg-386；19)右美沙芬；20)茶碱；21)羟氯喹；和22)来那度胺。
60、[49]如[1]-[48]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：flt-3(fms样酪氨酸激酶)抑制剂、axl(anexelekto)抑制剂(例如，吉列替尼)、cdk(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如cdk1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(rb)抑制剂、蛋白激酶b(akt)抑制剂、src抑制剂、iκb激酶1(ikk1)抑制剂、pim-1调节剂、lemur酪氨酸激酶2(lmtk2)调节剂、lyn抑制剂、aurora a抑制剂、anpk(a核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)调节剂、c-jun n末端激酶(jnk)调节剂、大map激酶(bmk)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(mapk)调节剂以及其组合。
61、[50]如[1]-[49]中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的，诸如未接受过化疗的mcrpc患者；并且/或者(ii)其中所述人类受试者在施用所述药物组合物之前患有肝功能损害，诸如中度至重度肝功能损害(child-pugh b或c类)。
62、[51]如[1]-[50]中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述方法不会将所述人类受试者中的孕酮水平升高至与不良临床结果和耐药性相关的水平，诸如在所述药物组合物的首次施用后4周、6周或12周测量时血清或血浆孕酮水平大于约3nm；并且/或者(ii)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述人类受试者被表征为在所述药物组合物的所述首次施用之前，在阿比特龙治疗，诸如zytiga(口服乙酸阿比特龙和泼尼松)治疗三个月后具有大于约3nm的血清或血浆孕酮水平。
63、[52]如[1]-[51]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有与抑制cyp17a1羟化酶活性相关的一种或多种副作用，或者所述人类受试者易受与抑制cyp17a1羟化酶活性，诸如盐皮质激素毒性相关的一种或多种副作用影响。
64、[53]如[1]-[52]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙，并且所施用的癸酸阿比特龙的至少一部分通过淋巴系统吸收。
65、[54]如[1]-[53]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用有效实现在所述药物组合物的所述首次施用后15天内所述人类受试者中的血清睾酮水平持续降低至低于基线50％或更低。
66、[55]如[54]所述的方法，其中血清睾酮水平的所述持续降低的特征在于，一旦所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至低于基线50％或更低，所述血清睾酮水平就在所述药物组合物的所述首次施用后保持在低于基线50％或更低长达8周或更长时间。
67、[56]如[1]-[55]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线40％以上；并且/或者(ii)在所述药物组合物的第二次施用后2周至12周提高超过基线40％以上。
68、[57]如[1]-[55]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线20％以上；(ii)在所述药物组合物的所述首次施用后6周、8周、10周和/或12周提高超过基线20％以上；并且/或者(iii)在所述药物组合物的所述第二次施用后2周至12周提高超过基线20％以上。
69、[58]如[1]-[57]中任一项所述的方法，其中在适用时，所述药物组合物的所述施用降低所述人类受试者中的前列腺特异性抗原水平，优选地，至少在所述药物组合物的所述首次施用后和/或在所述药物组合物的一次或多次后续施用后的一个时间点，与基线psa水平相比，所述前列腺特异性抗原水平降低至50％或更低，优选地，90％或更低。
70、[59]一种降低有需要的人类受试者中的血清睾酮水平的方法，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中所述药物组合物以有效量施用以在所述药物组合物的首次施用后15天内实现所述人类受试者中的血清睾酮水平持续降低至低于基线50％或更低，其中所述药物组合物的所述施用不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线40％以上；并且/或者(ii)在所述药物组合物的第二次施用后2周至12周提高超过基线40％以上，优选地，不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线20％以上；(ii)在所述药物组合物的所述首次施用后6周、8周、10周和/或12周提高超过基线20％以上；并且/或者(iii)在所述药物组合物的所述第二次施用后2周至12周提高超过基线20％以上。
71、[60]如[59]所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
72、
73、癸酸阿比特龙。
74、[61]如[59]或[60]所述的方法，其中所述人类受试者患有疾病或病症，所述疾病或病症是性激素依赖性的或雄激素受体驱动的，诸如性激素依赖性良性或恶性病症或由雄激素过多引起的综合征。
75、[62]如[61]所述的方法，其中所述疾病或病症是[4]-[17]中描述的那些疾病或病症中的任一种。
76、[63]如[59]-[62]中任一项所述的方法，其中血清睾酮水平的所述持续降低的特征在于，一旦所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至低于基线50％或更低，所述血清睾酮水平就在所述药物组合物的所述首次施用后保持在低于基线50％或更低长达8周或更长时间。
77、[64]如[59]-[63]所述的方法，其中所述人类受试者患有与抑制cyp17a1羟化酶活性相关的一种或多种副作用，或者所述人类受试者易受与抑制cyp17a1羟化酶活性，诸如盐皮质激素毒性相关的一种或多种副作用影响。
78、[65]一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，所述癌症已转移至一个或多个淋巴结，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。
79、[66]如[65]所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
80、
81、癸酸阿比特龙。
82、[67]如[65]或[66]所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用有效抑制所述一个或多个淋巴结中所述癌症的生长。
83、[68]如[65]-[67]中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，例如在适用时[8]-[17]中描述的那些前列腺癌中的任一种。
84、[69]一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，其中所述人类受试者的疾病在基于雄激素受体拮抗剂的治疗，诸如基于恩杂鲁胺的治疗期间或之后进展，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。
85、[70]如[69]所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
86、
87、癸酸阿比特龙。
88、[71]如[69]或[70]中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，例如在适用时[8]-[17]中描述的那些前列腺癌中的任一种。
89、[72]一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中在所述药物组合物的第一次肠胃外施用之前、同时或之后，用雄激素受体拮抗剂，诸如恩杂鲁胺进一步治疗所述人类受试者。
90、[73]如[72]所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
91、
92、癸酸阿比特龙。
93、[74]如[72]或[73]中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，例如在适用时[8]-[17]中描述的那些前列腺癌中的任一种。
94、[75]如[59]-[74]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是如[18]-[30]中任一项中所描述。
95、[76]如[59]-[75]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射施用于所述人类受试者。
96、[77]如[59]-[76]中任一项所述的方法，其中每1-3个月一次，诸如每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物。
97、[78]如[59]-[77]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约50mg至约2000mg的癸酸阿比特龙，诸如约180mg、约360mg、约720mg、约1260mg、约1800mg或所列举值之间的任何范围，优选地，每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物，并且所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约1260mg的癸酸阿比特龙。
98、[79]如[59]-[78]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是去势的。
99、[80]如[59]-[79]中任一项所述的方法，其中用促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述人类受试者。
100、[81]如[59]-[78]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是未去势的。
101、[82]如[59]-[81]中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的，诸如未接受过化疗的mcrpc患者；并且/或者(ii)其中所述人类受试者在施用所述药物组合物之前患有肝功能损害，诸如中度至重度肝功能损害(child-pugh b或c类)。
102、[83]如[59]-[82]中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述方法不会将所述人类受试者中的孕酮水平升高至与不良临床结果和耐药性相关的水平，诸如在所述药物组合物的所述首次施用后4周、6周或12周测量时血清或血浆孕酮水平大于约3nm；并且/或者(ii)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述人类受试者被表征为在所述药物组合物的所述首次施用之前，在阿比特龙治疗，诸如zytiga(口服乙酸阿比特龙和泼尼松)治疗三个月后具有大于约3nm的血清或血浆孕酮水平。
103、[84]如[65]-[83]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有与抑制cyp17a1羟化酶活性相关的一种或多种副作用，或者所述人类受试者易受与抑制cyp17a1羟化酶活性，诸如盐皮质激素毒性相关的一种或多种副作用影响。
104、[85]如[59]-[84]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙，并且所施用的癸酸阿比特龙的至少一部分通过淋巴系统吸收。
105、[86]如[59]-[85]中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用根据[37]-[49]中任一项所述的一种或多种额外疗法。
106、[87]如[1]-[86]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药以有效量施用以在所述阿比特龙前药的所述首次施用后24周测量时将所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至低于基线80％或更低，诸如低于基线85％或更低或低于基线90％或更低。
107、[88]如[1]-[87]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药以有效量施用以在所述阿比特龙前药的所述首次施用后24周测量时在所述人类受试者为未去势人类受试者时将所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至约50ng/dl或以下(例如，约40ng/dl或以下、约30ng/dl或以下、约20ng/dl或以下、约10ng/dl或以下等)，或者在所述人类受试者为去势人类受试者时将所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至约1ng/dl或以下。
108、[89]如[1]-[88]中任一项所述的方法，其中所述人类受试者将受益于相较于cyp17a1羟化酶活性选择性抑制cyp17a1裂解酶活性。
109、[90]如[1]-[40]和[42]-[89]中任一项所述的方法，在适用时，其中所述药物组合物的所述施用不会在所述人类受试者中引起盐皮质激素毒性。
110、[91]如[1]-[40]和[42]-[90]中任一项所述的方法，在适用时，其中所述人类受试者未用有效治疗盐皮质激素毒性的剂治疗。
111、[92]如[1]-[40]和[42]-[90]中任一项所述的方法，在适用时，其中所述人类受试者未用作为糖皮质激素或盐皮质激素受体拮抗剂的剂治疗。
112、[93]一种药物组合物，所述药物组合物包含癸酸阿比特龙溶液，其中每毫升所述癸酸阿比特龙溶液包含：(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；(d)3-巯基-1,2-丙二醇，其量为约0.5mg至约20mg(例如，约0.5mg、约1mg、约2mg或约5mg)；以及(e)玉米油，适量至1毫升，其中所述癸酸阿比特龙具有以下结构：
113、
114、癸酸阿比特龙。
115、[94]如[93]所述的药物组合物，其中每毫升所述癸酸阿比特龙溶液包含：(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；(d)3-巯基-1,2-丙二醇，其量为约0.5mg至约2mg(例如，约0.5mg、约1mg或约2mg)；以及(e)玉米油，适量至1毫升。
116、[95]如[93]或[94]所述的药物组合物，其中所述药物组合物中苯甲醇与苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如，约1:1至1:3，诸如约1:2)。
117、[96]如[93]-[95]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙是基本上纯的，例如被表征为具有按重量计至少95％，优选至少98％，诸如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。
118、[97]如[93]-[96]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙溶液包含在具有顶部空间的容器中，例如小瓶、安瓿瓶、瓶等，其中所述顶部空间填充有惰性气体，诸如氮气。
119、[98]如[93]-[96]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙溶液包含在注射器中。
120、[99]如[93]-[98]中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物在室温下储存稳定持续1个月或更长时间，优选持续2个月或3个月或更长时间。
121、[100]如[93]-[99]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙溶液被表征为具有小于0.1pa*s，诸如约0.05pa*s或更低的粘度。
122、[101]如[93]-[100]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙溶液被表征为当使用21g、1.5英寸针头测量时具有约1-10n的滑移力，并且/或者当使用23g、1.5英寸针头测量时具有约2-15n的滑移力，并且/或者当使用27g、1.5英寸针头测量时具有约30-150n的滑移力。
123、[102]如[93]-[101]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙溶液被表征为当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
124、[103]如[93]-[102]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙溶液被表征为具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml，诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。
125、[104]如[93]-[103]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈单位剂型的形式，其中所述单位剂型包含约1ml至约20ml的所述癸酸阿比特龙溶液。
126、[105]如[93]-[103]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈单位剂型的形式，其中所述单位剂型包含约1或2ml的所述癸酸阿比特龙溶液。
127、[106]如[93]-[103]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈单位剂型的形式，其中所述单位剂型包含约3ml的所述癸酸阿比特龙溶液。
128、[107]如[93]-[103]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈单位剂型的形式，其中所述单位剂型包含约4ml至约10ml(例如，约4、5、6、7、8、9或10ml)的所述癸酸阿比特龙溶液，优选地，约7ml的所述癸酸阿比特龙溶液。
129、[108]如[1]-[92]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在适用时是根据[93]-[107]的那些药物组合物中的任一种。
130、[109]如[1]-[90]和[108]中任一项所述的方法，所述方法包括向所述人类受试者(i)每一至三个月一次，优选地每三个月一次肌内施用癸酸阿比特龙，优选地，每三个月一次肌内施用约1260mg癸酸阿比特龙；和(ii)每日一次口服施用地塞米松，优选地以约0.5mg/天的日剂量。
131、本公开的实施方案可以满足性激素依赖性病症和肿瘤学领域，包括性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症诸如前列腺癌的治疗的长期需求。本公开的实施方案还可以满足治疗由于雄激素过多综合征引起的综合征领域的长期需求。本公开的实施方案可以通过提供阿比特龙前药的长效的、基于缓释贮库的肠胃外制剂、生产所述制剂的方法、使用所述制剂的治疗方法，以及用于向需要治疗包括前列腺癌在内的各种病症的受试者方便地施用所述制剂的药盒来克服乙酸阿比特龙的现有技术制剂(包括可商购的口服剂型)的主要缺点和不足。
132、因此，已经相当宽泛地概述了特征，以便可以更好地理解随后的详细描述，并且可以更好地认识到本发明对本领域的贡献。当然，还有将在下文进一步描述的额外特征。实际上，应当理解，前面的概述和下面的详述都是示例性和解释性的，并且意在提供对本公开进一步的阐释。
133、在该方面，在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，要理解的是本发明的应用不限于以下描述中所阐述或附图中所示出的组件构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施方案并且能够以各种方式实现和执行。此外，要理解的是本文采用的用语和术语是为了描述的目的并且不应被视为限制性的。
134、因此，本领域技术人员将认识到，本公开内容所基于的概念可以容易地用作设计其他制剂、方法、系统、药盒和组合物的基础，以实现本公开的若干目的。因此，重要的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，等同的构造被包括在本公开中。
135、将附图包括在内以提供进一步理解并且并入本说明书中且构成本说明书的一部分，说明若干实施方案，并连同描述一起解释原理。
1.一种治疗有需要的人类受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)，其中所述疾病或病症是性激素依赖性的或雄激素受体驱动的，诸如性激素依赖性良性或恶性病症或由雄激素过多引起的综合征。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在所述人类受试者中相较于cyp17a1羟化酶活性选择性地抑制cyp17a1裂解酶活性。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是多囊卵巢综合征(pcos)、先天性肾上腺增生(cah)或子宫内膜异位症。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症已转移至一个或多个淋巴结，并且所述药物组合物的所述施用有效抑制所述一个或多个淋巴结中所述癌症的生长。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是特征在于格里森评分≤6的前列腺癌。
10.如权利要求5-9中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有可测量的前列腺特异性抗原。
11.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。
12.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。
13.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。
14.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性crpc(mcrpc)，其中所述人类受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。
15.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性crpc(mcrpc)，其中所述人类受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案，诸如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展。
16.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性前列腺癌。
17.如权利要求5-16中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者的疾病在基于雄激素受体拮抗剂的治疗，诸如基于恩杂鲁胺的治疗期间或之后进展；并且/或者(ii)所述人类受试者已经对乙酸阿比特龙与泼尼松的组合治疗产生了耐药性，包括由于孕酮水平升高而产生的耐药性。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含呈其碱性形式的癸酸阿比特龙和药学上可接受的载体。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油并且任选地包括另一种药学上可接受的溶剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述药学上可接受的油包括甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括醇、酯和/或酸溶剂。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
22.如权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
24.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
25.如权利要求18-24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中苯甲醇与苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，诸如约1:2)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙，并且所述癸酸阿比特龙是基本上纯的，例如被表征为具有按重量计至少95％，优选至少98％，诸如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为具有小于0.1pa*s，诸如约0.05pa*s或更低的粘度。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为当使用21g、1.5英寸针头测量时具有约1-10n的滑移力，并且/或者当使用23g、1.5英寸针头测量时具有约2-15n的滑移力，并且/或者当使用27g、1.5英寸针头测量时具有约30-150n的滑移力。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被表征为具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml，诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是未去势的。
32.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是去势的。
33.如权利要求1-30和32中任一项所述的方法，其中用促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述人类受试者。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射施用于所述人类受试者。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中每1-3个月一次，诸如每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约50mg至约2000mg的癸酸阿比特龙，诸如约180mg、约360mg、约720mg、约1260mg、约1800mg或所列举值之间的任何范围，优选地，每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物，并且所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约1260mg的癸酸阿比特龙。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，例如普克鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、托匹鲁胺。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂(例如，阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺)。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述第2代雄激素受体拮抗剂是恩杂鲁胺。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，所述方法还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合，向所述人类受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂(诸如n末端结构域抑制剂)或雄激素受体降解物分子。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松，优选地塞米松。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，例如尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼和氟佐帕尼。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用化学治疗剂，诸如基于紫杉烷的化学治疗剂(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)或基于铂的化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用免疫疗法，诸如施用sipuleucel-t、免疫检查点抑制剂(例如，抗pd-1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗，或抗pd-l1抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗)，或抗ctla-4抗体(例如，伊匹单抗)等。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用双特异性t细胞衔接器(bite)疗法，诸如博纳吐单抗或索利托单抗。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用激酶抑制剂，例如舒尼替尼、达沙替尼、卡博替尼、厄达替尼、多韦替尼、卡帕塞替尼、昂万塞替尼、伊帕曲替尼、阿芙罗替尼、阿塞替尼、阿波替尼、奥帕尼布等。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用骨保护剂(例如，地舒单抗、唑来膦酸)，并且其中所述人类受试者被表征为患有前列腺癌(例如，crpc)伴骨转移。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用选自以下的治疗剂：1)抗il23靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；2)硒，诸如亚硒酸钠；3)ezh2抑制剂，例如cpi-1205、gsk2816126或他泽司他；4)cdk4/6抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；6)溴结构域和超末端结构域(bet)抑制剂，例如ccs1477、incb057643、阿洛布雷西布、zen-3694或莫利布西布(gsk525762)；7)抗cd105抗体，例如trc105或卡罗妥昔单抗；8)氯硝柳胺；9)a2a受体拮抗剂，例如azd4635；10)pi3k抑制剂，例如azd-8186、布帕利布或达托里昔布；11)另一非甾类cyp17a1抑制剂，例如司维特奈；12)抗孕激素，例如奥那司酮；13)那维妥拉；14)hsp90抑制剂，例如奥来昔布(at13387)；15)hsp27抑制剂，例如ogx-427；16)5-α-还原酶抑制剂，例如度他雄胺；17)二甲双胍；18)amg-386；19)右美沙芬；20)茶碱；21)羟氯喹；和22)来那度胺。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：flt-3(fms样酪氨酸激酶)抑制剂、axl(anexelekto)抑制剂(例如，吉列替尼)、cdk(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如cdk1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(rb)抑制剂、蛋白激酶b(akt)抑制剂、src抑制剂、iκb激酶1(ikk1)抑制剂、pim-1调节剂、lemur酪氨酸激酶2(lmtk2)调节剂、lyn抑制剂、aurora a抑制剂、anpk(a核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)调节剂、c-jun n末端激酶(jnk)调节剂、大map激酶(bmk)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(mapk)调节剂以及其组合。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者(i)在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的，诸如未接受过化疗的mcrpc患者；并且/或者(ii)其中所述人类受试者在施用所述药物组合物之前患有肝功能损害，诸如中度至重度肝功能损害(child-pugh b或c类)。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述方法不会将所述人类受试者中的孕酮水平升高至与不良临床结果和耐药性相关的水平，诸如在所述药物组合物的首次施用后4周、6周或12周测量时血清或血浆孕酮大于约3nm；并且/或者(ii)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述人类受试者被表征为在所述药物组合物的所述首次施用之前，在阿比特龙治疗，诸如zytiga(口服乙酸阿比特龙和泼尼松)治疗三个月后具有大于约3nm的血清或血浆孕酮水平。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有与抑制cyp17a1羟化酶活性相关的一种或多种副作用，或者所述人类受试者易受与抑制cyp17a1羟化酶活性，诸如盐皮质激素毒性相关的一种或多种副作用影响。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙，并且所施用的癸酸阿比特龙的至少一部分通过淋巴系统吸收。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用有效实现在所述药物组合物的所述首次施用后15天内所述人类受试者中的血清睾酮水平持续降低至低于基线50％或更低。
55.如权利要求54所述的方法，其中血清睾酮水平的所述持续降低的特征在于，一旦所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至低于基线50％或更低，所述血清睾酮水平就在所述药物组合物的所述首次施用后保持在低于基线50％或更低长达8周或更长时间。
56.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线40％以上；并且/或者(ii)在所述药物组合物的第二次施用后2周至12周提高超过基线40％以上。
57.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线20％以上；(ii)在所述药物组合物的所述首次施用后6周、8周、10周和/或12周提高超过基线20％以上；并且/或者(iii)在所述药物组合物的所述第二次施用后2周至12周提高超过基线20％以上。
58.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中在适用时，所述药物组合物的所述施用降低所述人类受试者中的前列腺特异性抗原水平，优选地，至少在所述药物组合物的所述首次施用后和/或在所述药物组合物的一次或多次后续施用后的一个时间点，与基线psa水平相比，所述前列腺特异性抗原水平降低至50％或更低，优选地，90％或更低。
59.一种降低有需要的人类受试者中的血清睾酮水平的方法，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中所述药物组合物以有效量施用以在所述药物组合物的首次施用后15天内实现所述人类受试者中的血清睾酮水平持续降低至低于基线50％或更低，其中所述药物组合物的所述施用不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线40％以上；并且/或者(ii)在所述药物组合物的第二次施用后2周至12周提高超过基线40％以上，优选地，不会使所述人类受试者中的血清孕酮水平(i)在所述药物组合物的所述首次施用后4周提高超过基线20％以上；(ii)在所述药物组合物的所述首次施用后6周、8周、10周和/或12周提高超过基线20％以上；并且/或者(iii)在所述药物组合物的所述第二次施用后2周至12周提高超过基线20％以上。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
61.如权利要求59或60所述的方法，其中所述人类受试者患有疾病或病症，所述疾病或病症是性激素依赖性的或雄激素受体驱动的，诸如性激素依赖性良性或恶性病症或由雄激素过多引起的综合征。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述疾病或病症是权利要求4-17中描述的那些疾病或病症中的任一种。
63.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中血清睾酮水平的所述持续降低的特征在于，一旦所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至低于基线50％或更低，所述血清睾酮水平就在所述药物组合物的所述首次施用后保持在低于基线50％或更低长达8周或更长时间。
64.如权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有与抑制cyp17a1羟化酶活性相关的一种或多种副作用，或者所述人类受试者易受与抑制cyp17a1羟化酶活性，诸如盐皮质激素毒性相关的一种或多种副作用影响。
65.一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，所述癌症已转移至一个或多个淋巴结，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述药物组合物的所述施用有效抑制所述一个或多个淋巴结中所述癌症的生长。
68.如权利要求65-67中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
69.一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，其中所述人类受试者的疾病在基于雄激素受体拮抗剂的治疗，诸如基于恩杂鲁胺的治疗期间或之后进展，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
71.如权利要求69或70所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
72.一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，其中所述癌症是性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，所述方法包括向所述人类受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中在所述药物组合物的第一次肠胃外施用之前、同时或之后，用雄激素受体拮抗剂，诸如恩杂鲁胺进一步治疗所述人类受试者。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
74.如权利要求72或73所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
75.如权利要求59-74中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是如权利要求18-30中任一项中所描述。
76.如权利要求59-75中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射施用于所述人类受试者。
77.如权利要求59-76中任一项所述的方法，其中每1-3个月一次，诸如每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物。
78.如权利要求59-77中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约50mg至约2000mg的癸酸阿比特龙，诸如约180mg、约360mg、约720mg、约1260mg、约1800mg或所列举值之间的任何范围，优选地，每三个月一次向所述人类受试者施用所述药物组合物，并且所述药物组合物的每次施用包括向所述人类受试者施用约1260mg的癸酸阿比特龙。
79.如权利要求59-78中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是去势的。
80.如权利要求59-79中任一项所述的方法，其中用促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述人类受试者。
81.如权利要求59-78中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是未去势的。
82.如权利要求59-81中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的，诸如未接受过化疗的mcrpc患者；并且/或者(ii)所述人类受试者在施用所述药物组合物之前患有肝功能损害，诸如中度至重度肝功能损害(child-pugh b或c类)。
83.如权利要求59-82中任一项所述的方法，其中(i)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述方法不会将所述人类受试者中的孕酮水平升高至与不良临床结果和耐药性相关的水平，诸如在所述药物组合物的所述首次施用后4周、6周或12周测量时血清或血浆孕酮水平大于约3nm；并且/或者(ii)所述人类受试者患有前列腺癌，并且所述人类受试者被表征为在所述药物组合物的所述首次施用之前，在阿比特龙治疗，诸如zytiga(口服乙酸阿比特龙和泼尼松)治疗三个月后具有大于约3nm的血清或血浆孕酮水平。
84.如权利要求65-83中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有与抑制cyp17a1羟化酶活性相关的一种或多种副作用，或者所述人类受试者易受与抑制cyp17a1羟化酶活性，诸如盐皮质激素毒性相关的一种或多种副作用影响。
85.如权利要求59-84中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药是癸酸阿比特龙，并且所施用的癸酸阿比特龙的至少一部分通过淋巴系统吸收。
86.如权利要求59-85中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人类受试者施用根据权利要求37-49中任一项所述的一种或多种额外疗法。
87.如权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药以有效量施用以在所述阿比特龙前药的所述首次施用后24周测量时将所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至低于基线90％或更低。
88.如权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药以有效量施用以在所述阿比特龙前药的所述首次施用后24周测量时在所述人类受试者为未去势人类受试者时将所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至约50ng/dl或以下(例如，约40ng/dl或以下、约30ng/dl或以下、约20ng/dl或以下、约10ng/dl或以下等)，或者在所述人类受试者为去势人类受试者时将所述人类受试者中的所述血清睾酮水平降低至约1ng/dl或以下。
89.如权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述人类受试者将受益于相较于cyp17a1羟化酶活性选择性抑制cyp17a1裂解酶活性。
90.如权利要求1-40和42-89中任一项所述的方法，在适用时，其中所述药物组合物的所述施用不会在所述人类受试者中引起盐皮质激素毒性。
91.如权利要求1-40和42-90中任一项所述的方法，在适用时，其中所述人类受试者未用有效治疗盐皮质激素毒性的剂治疗。
92.如权利要求1-40和42-90中任一项所述的方法，在适用时，其中所述人类受试者未用作为糖皮质激素或盐皮质激素受体拮抗剂的剂治疗。
93.一种药物组合物，所述药物组合物包含癸酸阿比特龙溶液，其中每毫升所述癸酸阿比特龙溶液包含：(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；(d)3-巯基-1,2-丙二醇，其量为约0.5mg至约20mg(例如，约0.5mg、约1mg、约2mg或约5mg)；以及(e)玉米油，适量至1毫升，其中所述癸酸阿比特龙具有以下结构：
94.如权利要求93所述的药物组合物，其中每毫升所述癸酸阿比特龙溶液包含：(a)呈其碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；(d)3-巯基-1,2-丙二醇，其量为约0.5mg至约2mg(例如，约0.5mg、约1mg或约2mg)；以及(e)玉米油，适量至1毫升。
95.如权利要求93或94所述的药物组合物，其中所述药物组合物中苯甲醇与苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如，约1:1至1:3，诸如约1:2)。
96.如权利要求1-92中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是根据权利要求93-95的那些药物组合物中的任一种。
97.如权利要求1-90和96中任一项所述的方法，所述方法包括向所述人类受试者(i)每一至三个月一次肌内施用癸酸阿比特龙，优选地，每三个月一次肌内施用约1260mg癸酸阿比特龙；和(ii)每日一次口服施用地塞米松，优选地以约0.5mg/天的日剂量。
