背景技术：
技术实现思路
1、本发明的第一方面涉及生产可生物降解且透明的生物组织，优选含胶原的组织的方法。(脱细胞的)生物组织首先通过组织水替换材料来稳定，然后在向生物组织施加升高的压力的同时进行干燥。还公开了一种用于在外部压力下稳定干燥生物组织(例如心包)的压制单元/模具：将天然干燥的生物组织放置在两层(工业)聚酯织物之间，聚酯织物用作稳定剂和水的排水。开孔聚氨酯泡沫在分配机械负载的同时提供额外的排水。通过螺钉将两个刚性外部成形件调节到限定的机械压力(可通过螺纹连接的外部成形件之间的距离调节)。通过在压机模具中在例如气候室中干燥来从织物中除去剩余的水。
2、例如，从us8,136,218b2中已知一种通过两侧上的刚性模制体进行三维成形的方法。在其中描述的方法中，将组织置于两个刚性成形体之间并在这种状态下化学交联。在us8,105,375中已经公开了一种制造假体心脏瓣膜的方法，其包括处理干燥的生物材料。根据其中公开的方法，将生物组织用含醛溶液(例如戊二醛或甲醛溶液)固定或交联，并在干燥之前用至少一种含有至少一种生物相容性和非挥发性稳定剂的水溶液处理。
3、通过戊二醛的化学交联导致胶原蛋白中的分子间和分子内交联。因此，组织不能经历酶促降解。交联组织是不可生物降解的组织。然而，在一些医疗应用中，需要可生物降解的组织。然而，上述现有技术的示例性方法存在缺点。厚度减小主要基于压力下的化学交联，并且因此基于水从原始组织中的置换以及组织的纤维的相关致密化的原理。然而，如果纸巾通过固定的反模从两侧受到限制，例如在使用两个刚性模制体的情况下，则没有足够的水交换表面，并且需要非常高的压力才能依次减少这种情况。
4、刚性模制体也不能补偿组织厚度中自然总是存在的不均匀性。在较高组织厚度的区域中，这也导致压力峰值，该压力峰值引起部分纤维压实和相关联的组织硬化。此外，刚性模具主体阻碍物质进入组织。
5、现有技术方法的另一个问题是获得不透明的组织。然而，在一些应用中，需要光学透明组织，例如用于识别手术期间的出血。
6、关于现有技术的上述缺点，第一发明的第一方面的目的是提供一种用于生产可生物降解的即(基本上)非交联且光学透明的(胶原)生物组织的方法。
7、权利要求1中描述了制备可生物降解的生物组织的方法。
8、生物(起始)组织必须在植入之前彻底清洁和制备。尽可能地，组织以这样的方式被修改，使得它不被身体识别为外来组织，具有尽可能少的钙化，并且具有尽可能长的使用寿命。
9、根据本发明的第一方面，加工基本上非交联的起始组织，例如天然生物组织以除去不需要的组织残余物。
10、除非另有明确说明，否则在整个应用中待治疗的(起始)组织应理解为生物组织。生物组织优选地具有介于细胞和完整器官之间的组织水平。生物(起始)组织可以是自体、异种或同种异体组织。原则上，可以使用所有类型的组织，例如来自非哺乳动物或哺乳动物组织(包括人组织)的组织。组织可以源自猪(猪组织)、绵羊、山羊、马(马组织)、鳄鱼、袋鼠、鸵鸟、猴，优选灵长类动物、章鱼、兔或牛(牛组织)。可以使用的组织可以是含有胶原的组织、心包组织、皮肤、韧带、结缔组织、肌腱、腹膜组织、硬脑膜、特别是胃肠道的粘膜下层或胸膜。优选地，生物组织是硬脑膜。组织可以是其天然形式或加工形式，或者可以包含其组合。
11、自体组织(在医学上)是指从人体或动物体分离并将在同一人体或动物体中的其他地方重新移植的组织(即源自同一人体或动物体，或者换句话说，供体和受体是相同的)。自体组织可以是其天然形式或加工形式，或者可以包含其组合。待使用的自体组织包含化学和/或生物化学可交联基团。
12、同种异体组织(在医学上)是指从(另一个)人或动物体分离的材料，其在遗传上与人或动物体不同，但属于相同物种。因此，同种异体(也称为同种异体或同种异体)组织是从与植入物待植入的人体或动物体不同的人体或动物体分离的组织。同种异体组织可以不来自患者本身(而是来自相同物种的遗传上不同的供体)。同种异体在此还包括半同种异体(由于衍生自相同物种的一个亲本和来自另一物种的一个亲本而遗传上不同)。同种异体组织可以是其天然形式或加工形式，或者可以包含其组合。待使用的同种异体组织包含化学和/或生物化学可交联基团。
13、异种组织(在医学上)是指从不同(异源)物种的人体或动物体分离的组织。因此，异种(也称为异种或异种)组织是从人体或动物体分离的材料，其不同于植入植入物的人体或动物体。异种组织还可以指基于在生物反应器中培养或通过3d打印获得的人或动物供体细胞(从人或动物供体获得的细胞)的组织。异种材料(例如组织)可以是其天然形式、固定形式、加工形式或可以包含其组合。
14、在去细胞化之前和可选地在去细胞化之后(如果组织是去细胞化的)，用合适的溶剂(特别是缓冲盐水溶液和/或醇溶液)冲洗(起始)组织至少一次，优选数次。缓冲氯化钠溶液和/或乙醇溶液是特别有利的。
15、制备的一个步骤是保存和稳定(基本上非交联的)组织，优选天然生物组织，或预处理的，例如去细胞(天然)组织，其特征在于用组织水替代材料至少部分取代(天然)组织水，随后受控干燥。本发明第一方面的方法能够稳定(基本上)非交联组织，优选天然生物组织。
16、为了保存和稳定基本上非交联的、优选天然生物组织，水在胶原分子的特定构象中起关键作用。在结构水、结合水和自由水之间进行了区分。结构水，也称为紧密结合水，与三螺旋结构的稳定化相关联。三螺旋和微纤丝之间的分子间水分子称为结合水或接触水。在微纤丝和纤丝之间是游离的、未结合的水。当除去水时，胶原纤维失去其柔韧性。如果该过程仅限于游离的、未结合的水，则该过程是可逆的。然而，如果干燥过程导致结合的水分子的去除，则纤维网络被不可逆地损坏。不存在水导致组织构象的变化，这伴随着分子内氢键和可能还有分子间氢键的增加。因此阻止了纤维复合材料的完全再水合。胶原纤维的弹性特性丧失，并且组织变得易碎和易碎。
17、因此，本发明的第一方面基于提供基本上非交联的，特别是天然或脱细胞的生物组织的保存和稳定方法的任务，以便能够i)任何进一步加工和ii)同时还在基本上非交联或天然状态下直接成形。
18、在本发明的第一方面的上下文中，术语“基本上非交联的”是指相应的组织可以是例如略微预交联或部分交联的，但是至少50％、优选至少60％、更优选至少70％、还更优选至少80％、最优选至少90％的可交联基团仍然存在于待经受根据本发明的第一方面的方法的组织中。
19、为了实现组织的结构保持干燥，即保持/稳定，根据本发明的第一方面，使用组织水替代材料(例如甘油和/或聚乙二醇，如果需要，作为混合物)，其在除去水时稳定胶原结构。以这种方式，再水合使得可以将组织恢复到其初始状态。
20、在稳定化步骤中，将组织暴露于至少一种含有甘油和/或聚乙二醇的溶液，其中将组织暴露于这些溶液中的任一种或以任何顺序依次暴露于两种溶液和组合物作为第一和第二溶液，或暴露于两种溶液，或甚至暴露于同时作为溶液混合物或以任何顺序依次暴露于具有不同分子量peg的多种溶液。当干燥组织时，例如为了组织的储存或运输，稳定方法优选在干燥之前进行。
21、含聚乙二醇的溶液通常含有平均分子量为150g/mol至6000g/mol的聚乙二醇或其混合物。如本文所用，术语“在……之间”还包括指定值的上限和下限。因此，150g/mol至6000g/mol的平均分子量旨在包括150g/mol和6000g/mol。
22、在一些实施方案中，至少一种含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为150g/mol至200g/mol、150g/mol至300g/mol、200g/mol至300g/mol、200g/mol至600g/mol、200g/mol至400g/mol、150g/mol至400g/mol或400g/mol至600g/mol的聚乙二醇。根据特别优选的实施方案，单独或在甘油溶液之前或之后提供的含聚乙二醇的溶液含有150g/mol或约150g/mol至300g/mol或200g/mol或约200g/mol的聚乙二醇(例如，peg200)，并且在甚至更优选的实施方案中，含聚乙二醇的溶液含有40％peg200或约40％peg200。
23、如本文所用的术语“约”旨在涵盖高于和低于正常使用中预期的所述量的变化，例如5％或10％的变化。甘油可以加入到任何上述稳定溶液中以形成混合物，或者可以单独提供用于稳定目的，例如在水溶液中。
24、在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液含有平均分子量高于先前施加的含聚乙二醇的溶液的聚乙二醇。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液含有平均分子量为200g/mol至6000g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为300g/mol至1500g/mol的聚乙二醇或其混合物。
25、在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为400g/mol至1200g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为400g/mol至800g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为400g/mol至600g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液含有平均分子量为400g/mol(peg400)或约400g/mol的聚乙二醇。
26、同样，可以将甘油添加到任何上述稳定溶液中以形成混合物，或者其可以作为稳定溶液单独提供。
27、例如，在组织制备期间过高的温度(例如，高于约85c)可能导致组织变性和不可逆的损伤。过低的温度可导致溶液非常粘稠。优选地，暴露于稳定溶液可以在37℃下，应优选室温至60℃的温度。
28、稳定方法可以在去细胞化之后通过将组织浸入一系列甘油和/或聚乙二醇的一种或多种稳定溶液中以用稳定剂充分饱和组织来进行，并最终产生具有无缝关节/关节的稳定的干燥组织。饱和时间可以变化，但通常需要约5分钟至2小时或5分钟至15分钟，这取决于组织的性质。
29、然后用组织水替代材料如甘油、聚乙二醇(peg)或两者的混合物(还包含peg的各种混合物，优选具有由甘油、聚乙二醇200和聚乙二醇400组成的一组替代物)保存基本上非交联的或天然的组织，可选地去细胞化的组织。
30、根据本发明第一方面的一个实施方案，可以用合适的去细胞化试剂(例如枯草菌表面活性素和/或脱氧胆酸、dna酶等)对生物组织进行去细胞化步骤，以产生体内免疫应答降低的含胶原的组织基质。在去细胞化步骤中，细胞膜、细胞内蛋白质、细胞核和其他细胞组分几乎完全从组织中除去以获得细胞外基质。在硬脑膜或心包组织中，细胞外基质主要由胶原纤维形成。在去细胞化后，从组织中除去尽可能多的细胞组分，并且生物材料仅由细胞外基质组成。在心包组织中，细胞外基质主要由所述胶原纤维形成。保留在组织中的细胞和细胞组分特别代表生物植入材料的不期望的钙化的可能原因。去细胞化应如此温和地进行，使得细胞外基质的结构，特别是细胞外基质中的胶原纤维保持尽可能不受影响，而另一方面，其中包含的所有细胞和细胞组分尽可能完全地从组织中除去。去细胞化可以以另一种方式进行，例如通过细胞裂解或通过渗透消化。去细胞化优选通过使用含有枯草菌表面活性素和/或脱氧胆酸的溶液进行。
31、在去细胞化后，从组织中除去尽可能多的细胞组分，并且生物材料仅由细胞外基质组成。在心包组织中，细胞外基质主要由所述胶原纤维形成。
32、在本发明第一方面的一个实施方案中，可以在进一步的处理步骤中从组织中另外除去α-gal表位，所述进一步的处理步骤可以在任选的去细胞化步骤之后或之前进行。任何合适的α-半乳糖苷酶可以用于这种另外的处理步骤，例如来自绿咖啡豆(gcb)或甜瓜的α-半乳糖苷酶。
33、然后使用至少一个、优选两个可渗透材料层和/或至少一个、优选两个压力补偿层在例如两个刚性体之间压制稳定的和任选脱细胞的组织，并干燥。同时，可以将3d形状压入生物组织中。
34、干燥的关键是排出/去除(纸巾)水和纸巾水替代材料。
35、可以使用优选地由技术织物制成的一个、两个或更多个可渗透材料层。至少一个、优选两个可渗透材料层可以是有机聚合物层(包括聚合物线)，优选聚酯层(包括聚酯线)。所述至少一个、优选两个可渗透材料层具有能够使水和组织水置换材料穿过所述可渗透材料层的筛孔尺寸或孔径。这使得能够用穿过可渗透材料层的交联溶液充分干燥组织。所述至少一个、优选地两个可渗透材料层可以具有小于60μm、优选地在10μm至60μm范围内的筛孔尺寸或孔径。小于60μm的筛孔尺寸或孔径导致均匀的组织表面。大于60μm的筛孔尺寸或孔尺寸导致不均匀的组织表面，使得生物组织表面上的印迹结构可以是肉眼可见的。然而，如果需要，即每当希望在待治疗的组织上压印技术上功能性的表面时，例如表面的粗糙化或表面中的特定凹陷等，可以使用大于60μm的筛孔尺寸或孔尺寸在生物组织的表面上压印结构。所述至少一个、优选两个可渗透材料层可以具有40μm至70μm的厚度。优选地，组织夹在两个可渗透材料层之间。所述至少一个、优选两个可渗透材料层可以具有100-180根聚合物(例如聚酯)线/cm。
36、使用至少一个可渗透材料层可以通过施加相对较小的力来去除组织中包含的水，并且同时显著减小组织厚度(例如，从200μm初始组织厚度到所处理组织的至多50μm或甚至20μm最终厚度，即初始厚度的10％)，同时保持组织本身的机械稳定性。
37、代替至少一个(优选地两个)可渗透材料层或除了至少一个(优选地两个)可渗透材料层之外，可以使用至少一个(优选地两个)压力补偿层。压力补偿层可以是可渗透的，但不一定是可渗透的。压力补偿层可以是例如可压缩(聚合物)材料，例如可渗透水和吸湿交换材料的(聚合物)泡沫，或不可渗透的弹性体垫/硅树脂垫。
38、压力补偿层，即使它是不可渗透的，通过其技术特性至少支持组织水替代材料的充分分布。所述至少一个、优选两个压力补偿层避免局部应力峰值并且实现所获得的组织的均匀厚度。优选地，所述组织夹在两个可渗透材料层之间，并且所述两个可渗透材料层夹在两个压力补偿层之间，并且所述两个压力补偿层夹在两个(刚性)反模之间(通过所述反模施加外部压力)。至少一个、优选两个材料层和/或至少一个压力补偿层可以由亲水材料制成。至少一个压力补偿层可以是固体聚合物泡沫，优选聚氨酯泡沫。至少一个压力补偿层可以具有大于60kpa、优选地大于66kpa的压缩硬度，和/或大于40kg/m3、优选地大于46kg/m3的密度。选择的压缩硬度和体积密度越高，在组织上建立的压力越高。例如，可以使用开孔聚氨酯泡沫作为可渗透压力补偿层，例如以匹配生物组织的天然不均匀性(厚度均匀性优于±10μm)并改善质量传递并避免局部机械应力峰值。聚氨酯泡沫可以具有大于60kpa的压缩硬度和/或大于40kg/m3的密度和/或大于1cm、优选3cm的厚度。
39、使用一个或多个(可渗透)压力补偿层(例如可压缩的聚合物泡沫)进行力传递保证了生物组织中天然存在的厚度差异的均衡，而不会引起可能导致组织局部硬化的局部应力峰值。
40、使用聚氨酯泡沫作为压力补偿层并传递压缩载荷的力确保补偿心包组织的自然不均匀性，从而避免局部应力峰值。结果，所得到的组织具有特别有利的厚度均匀性，并且如果需要，具有极薄的厚度均匀性。
41、压制的一种可能性使用压制结构，该压制结构从底部到顶部具有以下部分：
42、第一(无孔、多孔或穿孔)反模，例如多孔陶瓷反模，
43、可渗透材料层，例如聚酯网
44、待治疗的组织，
45、压力补偿层，例如硅树脂层或聚氨酯泡沫，
46、第二(无孔、多孔或穿孔)实心反模，例如多孔陶瓷反模。
47、压制的另一种可能性使用压制结构，该压制结构从底部到顶部具有以下部分：
48、第一(无孔、多孔或穿孔)实心反模，例如多孔陶瓷反模，
49、可选的第一压力补偿层，例如硅树脂层或聚氨酯泡沫，
50、第一可渗透材料层，例如聚酯网
51、待治疗的组织，
52、第二可渗透材料层，例如聚酯网，
53、可选的第二压力补偿层，例如硅树脂层或聚氨酯泡沫，
54、第二(无孔、多孔或穿孔)实心反模，例如多孔陶瓷反模。
55、为此目的，提供了一种合适的设备，用于施加恒定压力，或者可以在组织上产生动态的周期性脉动压力，但是在更短和更频繁的周期循环内。
56、干燥步骤可以在气候室中进行。然而，可以通过将组织放置在例如具有恒定的低相对湿度或例如可控湿度和/或温度的合适环境中来干燥稳定的组织。例如，可以通过将组织置于气候室或干燥器中并降低相对湿度，例如在37℃下经12小时从95％降低至10％来干燥稳定的组织。
57、根据本发明第一方面的该方法产生可生物降解且透明的组织，优选心包组织或硬脑膜。此外，所获得的组织同时是机械稳定和柔性的，因此它可以与其自身或与另一组织缝合或缝合到医疗植入物，如支架。获得的组织可以以干燥形式储存。可以将获得的组织再水合。所获得的可生物降解(非交联)组织可以被内源细胞定殖或转化(与不能被内源细胞定殖或转化的不可生物降解(交联)组织相反)。
58、例如，在优选细胞向内生长的情况下，例如在用多孔基质治疗伤口或烧伤中或当用作密封植入物或移植物的手段时，可以使用可生物降解的(非交联的)组织。
59、所获得的组织可以被冲压或切割，例如通过激光切割，例如用co2激光器。
60、获得的组织可以进一步灭菌，优选使用环氧乙烷。
61、本文描述的本发明的第一方面使用保存和稳定(基本上)非交联/天然生物组织的方法作为实例，用于将组织植入人或动物体内。例如，本发明的第一方面适用于保存/稳定例如血管、硬脑膜、结缔组织、软骨、韧带或皮肤。所获得的可生物降解且透明的生物(胶原)组织可用于修复组织缺损，优选硬脑膜缺损。所获得的可生物降解且透明的生物(胶原)组织可以用作组织补片或用于医疗植入物的覆盖材料，如覆膜支架。
62、关于植入物，上述问题进一步通过包含已经经受上述工艺步骤的生物组织的植入物来解决。
63、医疗植入物可以是(心脏)血管植入物、血管内假体、内假体、食道植入物、胆管植入物、牙科植入物、整形外科植入物、感觉植入物或神经植入物、含有微芯片的植入物、支架、血管支架、药物洗脱支架、肺动脉瓣支架、胆管支架、外周支架、二尖瓣支架、支架移植物、药物洗脱支架、覆膜支架、血管补片、组织补片、静脉瓣膜、牙齿植入物、骨植入物、葡萄糖传感器植入物、神经刺激器、耳蜗植入物、用于闭合持续性卵圆孔的内假体、用于闭合房间隔缺损的内假体、左心耳闭合设备、起搏器、无引线起搏器、除颤器、假体心脏瓣膜，优选tavi/tavr瓣膜。
64、支架具有可能为穿孔的管状或中空圆柱形支撑结构形式的主体，其在两个纵向端部处开口。支架的支撑结构可以由锯齿形或曲折形网状物形成的各个网格组成。这种内置假体的管状支撑结构插入待治疗的血管中并用于支撑血管。覆膜支架通常由整合到自扩张或机械扩张支架(例如，球囊扩张)或支撑结构中的胶原(即含有胶原的)组织组分组成。支架可以用根据本发明的第一方面的经处理的生物组织覆盖在外侧和/或内侧上。支架特别经常用作治疗狭窄(血管变窄)的植入物。
65、支架移植物是在其(网格状)基本结构上或其中包含覆盖物(例如生物组织)的支架。支架移植物用于例如支撑动脉、食道或胆管中的弱点，例如在动脉瘤或血管壁破裂的区域中(所谓的应急设备)，特别是作为紧急支架。
66、下面通过示例和实施例解释本发明的第一方面的以下实现：
67、示例a
68、示例a所示的示例性方法描述了基于猪心包的可生物降解、透明和干燥的含生物胶原的组织的生产，用于例如替换硬脑膜。
69、用于制备可生物降解的生物组织的方法，其包括以下方法步骤
70、1)提供例如来自猪的心包组织，其在屠宰场新鲜收集并在4℃下在合适的储存溶液例如edta/异丙醇或盐水中储存2小时；
71、2)用盐水(例如0.9％)冲洗心包组织，优选三次，持续5分钟；
72、3)在盐水(0.9％)中从心包组织中去除脂肪和/或结缔组织，然后粗切至约12cm×8cm；
73、4)用盐水(例如0.9％)冲洗心包组织，优选在温和的机械搅拌下；
74、5)使心包组织(例如12×12cm2)在甘油溶液中稳定(例如100ml的30％甘油在超纯水中持续15分钟，优选地在温和搅拌下)
75、6)使心包组织在聚乙二醇溶液中稳定(例如100ml的40％peg 200在超纯水中持续15分钟，优选地在温和搅拌下)，
76、7)使心包组织在聚乙二醇溶液中稳定(例如100ml的40％peg 400在超纯水中持续15分钟，优选地在温和搅拌下)，
77、8)将第一可渗透材料层(7b)，例如第一聚酯网(无皱)定位在第一刚性反模(11)上(参见图4c)；
78、9)将稳定的心包组织(8)(无皱)定位在第一可渗透材料层(7b)上，可选地随后平滑心包组织(8)中存在的任何气泡(参见图4d)；
79、10)将第二可渗透材料层(7a)(例如第二聚酯网)(无皱)定位在心包组织(8)上(参见图4e)；
80、11)将压力补偿层(12)(例如开放多孔聚氨酯泡沫)定位在第二可渗透材料层(7a)上(参见图4f)；
81、12)提供第二(上部)刚性反模(10)，其是多孔的或具有穿孔(10a)(参见图4g)；
82、13)通过螺钉固定两个刚性反模(10、11)；通过反向形状间隔调节所需压力(参见图4h)；
83、14)将稳定的生物组织安装在压模中并将其放置在气候室中进行干燥，
84、15)通过在40℃下在24小时内将相对湿度从95％降低至10％来预干燥气候室中的稳定的生物组织。
85、16)通过在40℃下将相对湿度保持在10％持续另外24小时，在气候室中干燥预干燥的稳定的生物组织。
86、17)从压模中取出干燥的纸巾
87、18)可选地，通过例如用co2激光进行激光切割，将干燥的平面组织块切割成期望的形状
88、19)将干燥组织灭菌，例如通过使用环氧乙烷
89、代替步骤4)，可以执行以下步骤4a至4g)：
90、4a)用nacl(0.9％)冲洗心包组织，优选在温和搅拌下，
91、4b)心包组织在枯草菌表面活性素-脱氧胆酸溶液中的去细胞化(例如100ml0.06％枯草菌表面活性素和0.5％脱氧胆酸的0.9％nacl溶液，在37℃下22小时，每2小时后更换溶液)
92、4c)用nacl(0.9％)冲洗心包组织，优选6次，优选温和搅拌10分钟4d)在dna酶溶液或dna酶和gcb溶液中将心包组织去细胞化：
93、例如对于37℃下的2天
94、4e)在温和搅拌下用nacl(0.9％)和tris(ph 11)冲洗去细胞化的心包组织，例如4x10分钟
95、4f)用乙醇溶液(例如在100ml 70％乙醇溶液中)在37℃下冲洗脱细胞的心包组织15分钟
96、4g)在温和搅拌下用nacl(0.9％)冲洗去细胞化的心包组织，例如6x10分钟
97、首先机械制备生物组织(工艺步骤1-4)。心包也可以来自牛、马或其他动物。含有来自例如肠或皮肤的胶原的其他组织基质也可以以类似的方式使用。
98、类似地，也可以使用先前去细胞化的生物组织，其降低身体对植入物的免疫应答，导致硬脑膜置换中更好的愈合。例如，当使用这种组织时，工艺步骤4a-g的链代替工艺步骤4(参见下面的工艺图)。
99、随后用吸湿性替代物甘油、聚乙二醇200和聚乙二醇400稳定生物组织(方法步骤5-7)。稳定剂已经替代了组织中所含的部分水，并将其自身附着到纤维蛋白上，使得当随后通过干燥除去水时，它们的结构被保留，即它们不会变性。因此，组织保持最佳的可生物降解性，并且对于应用也是机械柔性的，即在硬脑膜置换的情况下，可以良好地适应伤口。稳定剂可以可选地以各种组合或选择性地使用。
100、根据本发明第一方面的解决方案的关键是随后在压缩模具中在恒定的外部机械压力下使用排水进行干燥(工艺步骤8-17和图1和图2)。
101、织物性质如柔韧性、稳定性和透明度的适应主要通过在压力下干燥结合使用例如聚酯织物的可渗透技术织物层作为排水来实现。通过这种引流，可以通过施加相对较小的力来除去稳定的织物中包含的过量稳定剂以及残留的储存水，并且因此可以强烈地压实织物(在猪心包的情况下，厚度为200μm至高达50μm)。具有100至180线/cm的聚酯筛网织物是特别合适的。网孔尺寸在10μm至60μm的范围内，其中技术织物的厚度为约60μm。40μm至70μm是合适的。更大的筛孔尺寸对于织物交换也是合适的，但是生物织物表面上的印迹结构然后是肉眼可见的。稳定的织物总是夹在两层技术织物之间，以允许在两侧去除原料。
102、作为可渗透压力均衡层的另外的开孔聚氨酯泡沫可以可选地用于匹配生物基底织物的天然不均匀性(厚度均匀性优于±10μm)，改善原料去除并避免局部机械应力峰值。可用的聚氨酯泡沫在3cm的厚度下具有>60kpa的压缩硬度和>40kg/m3的密度。
103、例如，在刚性外模具内施加压缩载荷。这些是多孔的(例如陶瓷)或设置有孔或钻孔以允许除去水和过量的稳定剂。刚性外模具的压缩通过附接到边缘的螺钉或夹具来实现。所产生的机械压力可以通过板间距来控制。
104、通过例如借助于合适的螺钉和螺母连续地减小板间距以及泡沫的相关联压缩，可以根据后续应用(特别是用于医疗应用)的要求来具体地调节心包组织的最终厚度。
105、在压缩期间，向稳定的生物组织施加压力载荷。包含在心包组织中的过量稳定剂以及残留的水通过引流除去，并且随着压力的增加，纤维蛋白变得更紧密。这去除了纤维蛋白之间的自由区域，这改变了光学性质并使在其初始状态下不透明的组织透明。可能的压缩压力在0.01kg/cm2以上的范围内，实际上没有上限。
106、根据本发明的第一方面的解决方案的决定性因素是在恒定的外部压力下压缩模具内的织物的完全干燥。干燥例如在气候室中在受控条件下分两个阶段进行：首先，在40℃下在24小时内将相对湿度从95％降低至10％，然后在10％相对湿度和40℃下再最少24小时以完全干燥。干燥也可以在更长的时间段内或通过其他方法(空气干燥、烘箱干燥)进行。
107、示例b
108、以下示例性方法描述了由心包制备非交联的去细胞化生物组织基质，例如用作用于心血管应用的生物相容性和可生物降解的组织补片：
109、
110、
111、
112、关于前述公开内容，本发明的第一方面(即制备可生物降解的生物组织)还包括以升序编号的以下实施方案：
113、1.用于制备可生物降解的组织的方法，其中所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
114、a)提供一种或多种天然生物组织或一种或多种脱细胞生物组织，
115、b)用组织水替代材料在结构上稳定所述一个或多个天然生物组织或所述一个或多个脱细胞生物组织，以获得结构稳定的组织，
116、c)提供至少一个、优选两个可渗透材料层，
117、d)将结构稳定的组织放置在可渗透材料层上、可渗透材料层中或可渗透材料层之间；
118、e)可选地提供一个或多个压力补偿层，并用所述一个或多个压力补偿层覆盖所述结构稳定的组织或所述至少一个、优选地两个可渗透材料层；
119、g)干燥所述结构稳定的组织，同时向所述结构稳定的组织施加压力以获得干燥的组织，
120、f)可选地从可渗透材料层和任选的压力补偿层中移除干燥的组织；
121、2.根据实施例1所述的方法，其中所述天然生物组织是含有胶原的生物组织，或者所述脱细胞生物组织基于含有胶原的生物组织。
122、3.根据实施例1所述的方法，其中所述天然生物组织选自结缔组织、心包组织、韧带、肌腱、软骨或皮肤，或者所述脱细胞生物组织基于结缔组织、心包、韧带、肌腱、软骨或皮肤。
123、4.根据实施例1所述的方法，其中所述天然生物组织是硬脑膜，或者所述脱细胞生物组织基于硬脑膜。
124、5.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述组织水替代材料包含甘油和/或聚乙二醇。
125、6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述结构稳定步骤b)包括将所述生物组织或所述脱细胞生物组织暴露于包含甘油的溶液和一种或多种包含聚乙二醇的溶液。
126、7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述结构稳定步骤b)包括将所述生物组织或所述脱细胞生物组织暴露于包含甘油的溶液和包含具有不同平均分子量的聚乙二醇的两种或更多种溶液。
127、8.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述结构稳定步骤b)包括将所述生物组织或所述脱细胞生物组织暴露于包含甘油的水溶液和包含平均分子量为150g/mol至300g/mol的聚乙二醇的水溶液以及平均分子量为300g/mol至1000g/mol的聚乙二醇的水溶液。
128、9.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述脱细胞生物组织通过使用含有枯草菌表面活性素和/或脱氧胆酸的溶液获得。
129、10.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中用生理盐水溶液和/或醇溶液冲洗所述组织至少一次。
130、11.根据实施例6至12中任一项的方法，其中暴露于一种或多种溶液持续5分钟至2小时。
131、12.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一个、优选两个可渗透材料层包含聚合物或由聚合物组成。
132、13.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一个、优选两个可渗透材料层包含聚酯或由聚酯组成。
133、14.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一个、优选两个可渗透材料层具有在10μm至60μm范围内的孔径。
134、15.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述可渗透材料层的厚度在40μm至70μm的范围内。
135、16.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述可渗透材料层包括聚酯网，所述聚酯网具有100线/cm至180线/cm，筛孔尺寸在10μm至60μm的范围内，厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
136、17.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层的压缩硬度在20kpa至80kpa，优选30kpa至70kpa，更优选40kpa至60kpa，甚至更优选60kpa的范围内。
137、18.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层的肖氏硬度a在5至70、优选10至50、更优选15至30、还更优选20的范围内。
138、19.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层具有在10kg/m3至60kg/m3、优选地20kg/m3至50kg/m3、更优选地30kg/m3至40kg/m3、甚至更优选地40kg/m3的范围内的体积密度。
139、20.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层的厚度/高度在1cm至5cm，优选2cm至4cm，更优选3cm至4cm，甚至更优选3cm的范围内。
140、21.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层是聚氨酯泡沫，其具有60kpa的压缩硬度、40kg/m3的密度和3cm的厚度。
141、22.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一个、优选两个压力补偿层包含聚氨酯或硅树脂或由聚氨酯或硅树脂组成。
142、23.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述组织的干燥进行至少12小时。
143、24.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该组织的干燥是通过在30℃至39℃下在10至14小时内、优选地在37℃下在12小时内不断降低相对湿度(可选地从95％降低至10％)来进行的。
144、25.通过根据前述实施方案之一的方法获得的可生物降解的组织。
145、26.可生物降解的硬脑膜，优选通过根据实施例4至24中的一项所述的方法获得，所述硬脑膜是光学透明的和/或具有小于80μm、优选在60μm和20μm之间的厚度。
146、27.一种医疗植入物，其包含根据实施例25或26所述的生物可降解的组织或通过根据实施例1至24中任一项所述的方法获得的生物可降解的组织。
147、28.根据实施例24所述的医疗植入物，其中所述医疗植入物选自覆膜支架或支架移植物。
148、29.根据实施例27所述的医疗植入物，其中所述医疗植入物是心血管植入物、血管内假体、内假体、食道植入物、胆管植入物、牙科植入物、骨科植入物、神经植入物、含微芯片的植入物、覆膜支架、支架移植物、骨植入物、葡萄糖传感器植入物、神经刺激器、耳蜗植入物、用于闭合持续性卵圆孔的内假体、用于闭合房间隔缺损的内假体、左心耳闭合设备、起搏器、无引线起搏器、除颤器、假体心脏瓣膜、静脉瓣膜、牙齿植入物。
149、30.根据实施例29所述的医疗植入物，其中所述医疗植入物是血管支架、药物洗脱支架、胆管支架、外周支架。
150、31.通过根据实施例1至24中任一项所述的方法获得的可生物降解的生物组织，其用作医疗植入物或用于医疗植入物。
151、32.通过根据实施例1至24中任一项所述的方法获得的可生物降解的生物组织，其用作组织补片或用作管状医疗植入物。
152、33.通过根据实施例4至24中任一项所述的方法获得的生物可降解的硬脑膜，其用作组织补片或用作管状医疗植入物。
153、34.通过根据实施例4至24中任一项所述的方法获得的可生物降解的硬脑膜，用于修复硬脑膜缺损。
154、35.通过根据实施例3至24中的一项所述的方法获得的可生物降解的心包组织，其用作组织补片或用作管状医疗植入物。
155、36.通过根据实施例3至24中的一项所述的方法获得的可生物降解的心包组织，用于修复硬脑膜缺损。
156、37.通过根据实施例1至24中任一项所述的方法获得的可生物降解的组织用于修复硬脑膜缺损的用途。
157、38.通过根据实施例3至24中的一项所述的方法获得的可生物降解的心包组织用于修复硬脑膜缺损的用途。
158、39.通过根据实施例4至24中的一项所述的方法获得的可生物降解的硬脑膜用于修复硬脑膜缺损的用途。
159、40.用于制备可生物降解或不可生物降解的组织的设备，包括：
160、至少一个压力施加单元，
161、布置在所述压力施加单元中的一个或多个(可渗透)压力补偿层，和/或
162、一个或多个可渗透材料层，所述一个或多个可渗透材料层布置在所述压力施加单元中。
163、41.根据实施例40所述的设备，其中一个或多个(可渗透)压力补偿层是固体泡沫层，优选聚合物泡沫层，优选聚氨酯泡沫。
164、42.根据实施例40或41所述的设备，其中一个或多个可渗透材料层是有机聚合物层，优选聚酯层。
165、43.根据实施例40至42中任一项所述的设备，其中一个或多个可渗透材料层具有40μm至70μm的厚度。
166、44.根据实施例40至43中任一项所述的设备，其中所述可渗透材料层具有在40μm至70μm范围内的厚度/高度。
167、45.根据实施例40至44中任一项所述的设备，其中所述可渗透材料层包括聚酯网，所述聚酯网具有100线/cm至180线/cm，筛孔尺寸在10μm至60μm的范围内，厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
168、46.根据实施例40至45中任一项所述的设备，其中所述压力补偿层的压缩硬度在20kpa至80kpa，优选30kpa至70kpa，更优选40kpa至60kpa，甚至更优选60kpa的范围内。
169、47.根据实施例40至46中任一项所述的设备，其中所述压力补偿层的肖氏硬度a在5至70、优选10至50、更优选15至30、还更优选20的范围内。
170、48.根据实施例40至47中任一项所述的设备，其中，所述压力补偿层具有在10kg/m3至60kg/m3、优选地20kg/m3至50kg/m3、更优选地30kg/m3至40kg/m3、甚至更优选地40kg/m3的范围内的体积密度。
171、49.根据实施例40至48中任一项所述的设备，其中所述压力补偿层的厚度/高度在1cm至5cm，优选2cm至4cm，更优选3cm至4cm，甚至更优选3cm的范围内。
172、50.根据实施例40至49中任一项获得的设备，其中压力补偿层是聚氨酯泡沫，其具有60kpa的压缩硬度、40kg/m3的密度和3cm的厚度。
173、51.根据实施例40至50中任一项所述的设备，其中所述一个或多个压力补偿层是流体可渗透的。
174、52.根据实施例40至51中任一项所述的设备，其中两个或更多个圆柱形可渗透材料层具有开放多孔结构。
175、53.根据实施例40至52中任一项所述的设备，其中所述设备包括一个或多个圆柱形压力补偿层和具有不同直径的两个或更多个圆柱形可渗透材料层。
176、根据本发明的第一方面，可以获得仍然包含化学和/或生物化学可交联基团的稳定的干燥组织，优选地，与不可交联基团相比，待处理组织中可交联基团的比例大于50％。这种稳定的干燥组织仍然是可生物降解的，并且可以被细胞定殖。相比之下，交联组织，例如通过使用戊二醛(包含远小于50％的化学和/或生物化学可交联基团)交联，是不可生物降解的，并且不能被细胞定殖。
177、生物可降解是指在预定的时间段内，组织可以被植入的人体或动物体吸收，或者被人体或动物体转化为降解产物。预定时间段可以小于1年，优选小于1个月(但大于2天)。例如，可生物降解可以意指组织可以在植入部位被酶促降解，例如通过蛋白酶。优选地，一旦植入部位处的创伤组织(例如血管)愈合，则可生物降解的组织将被生物降解(生物吸收)，不再需要植入的组织。
178、天然生物组织在稳定剂中温育以维持生物降解性和机械柔性。然后将以这种方式预处理的生物组织在压缩模具中机械压制成技术织物和开孔泡沫用于引流。这使织物的纤维结构致密化，在蛋白质纤维之间形成物理结合，除去过量的稳定剂，特别是消除蛋白质纤维之间的空隙，导致材料所需的光学透明度。
179、本发明的第二方面涉及一种用于生产不可生物降解的生物组织管(即中空圆柱体)，优选含有胶原蛋白的组织管的方法。因此，生物组织，优选胶原(即含有胶原的)组织是交联的。因此，根据本发明第二方面的方法适用于无缝连接/连接组织，例如天然组织、非交联的脱细胞组织或非交联的非脱细胞组织。干燥组织也是合适的，其可选地也已经预先进行去细胞化。先决条件总是待接合/接合的组织必须含有可交联基团，例如游离氨基，特别是胶原蛋白，例如包含在胶原蛋白纤维中。(脱细胞的)生物组织可以通过组织水替换材料来稳定，然后在向生物组织施加升高的压力的同时进行干燥。生物组织可以放置在两层(工业)聚酯织物之间，其用作稳定剂和水的排水。开孔聚氨酯泡沫在分配机械负载的同时提供额外的排水。两个刚性外部形式被调节到限定的机械压力。剩余的水可以通过在压机模具中在例如气候室中干燥而从织物中除去。
180、通过戊二醛的化学交联导致胶原蛋白中的分子间和分子内交联。因此，组织不能经历酶促降解。交联组织是不可生物降解的组织。
181、然而，上述现有技术存在缺点。厚度减小主要基于压力下的化学交联，并且因此基于水从原始组织中的置换以及组织的纤维的相关致密化的原理。然而，如果纸巾通过固定的反模从两侧受到限制，例如在使用两个刚性模制体的情况下，则没有足够的水交换表面，并且需要非常高的压力才能依次减少这种情况。刚性模制体也不能补偿组织厚度中自然总是存在的不均匀性。在较高组织厚度的区域中，这也导致压力峰值，该压力峰值引起部分纤维压实和相关联的组织硬化。此外，刚性模具主体阻碍物质进入组织。
182、关于现有技术的上述缺点，本发明的第二方面的目的是提供一种用于生产不可生物降解的即(基本上)交联的生物组织的方法，该生物组织优选具有小于80μm的厚度并且优选是光学透明的。
183、生物(起始)组织必须在植入之前彻底清洁和制备。尽可能地，组织以这样的方式被修改，使得它不被身体识别为外来组织，具有尽可能少的钙化，并且具有尽可能长的使用寿命。
184、根据本发明的第二方面，加工基本上非交联的起始组织，例如天然生物组织以除去不需要的组织残余物。
185、在去细胞化之前和可选地在去细胞化之后(如果组织是去细胞化的)，用合适的溶剂(特别是缓冲盐水溶液和/或醇溶液)冲洗(起始)组织至少一次，优选数次。缓冲氯化钠溶液和/或乙醇溶液是特别有利的。
186、在本发明第二方面的一个实施方案中，适用于组织(例如天然组织、非交联的脱细胞组织或非交联的非脱细胞组织)的无缝连接/连接。天然干燥的组织也是合适的，其可选地也已经预先进行去细胞化。先决条件总是待接合/接合的组织必须含有可交联基团，例如游离氨基，特别是胶原蛋白，例如包含在胶原蛋白纤维中。然而，无缝关节组织可以另外缝合。
187、根据本发明第二方面的第二方面的一个实施方案，可以用合适的去细胞化试剂(例如枯草菌表面活性素(盐)和/或脱氧胆酸(盐)、dna酶等)对生物组织进行去细胞化步骤，以产生体内免疫应答降低的含胶原的组织基质。在去细胞化步骤中，细胞膜、细胞内蛋白质、细胞核和其他细胞组分几乎完全从组织中除去以获得细胞外基质。在胶原组织(例如心包组织)中，细胞外基质主要由胶原纤维形成。
188、在去细胞化后，从组织中除去尽可能多的细胞组分，并且生物材料仅由细胞外基质组成。在心包组织中，细胞外基质主要由所述胶原纤维形成。保留在组织中的细胞和细胞组分特别代表生物植入材料的不期望的钙化的可能原因。去细胞化应如此温和地进行，使得细胞外基质的结构，特别是细胞外基质中的胶原纤维保持尽可能不受影响，而另一方面，其中包含的所有细胞和细胞组分尽可能完全地从组织中除去。去细胞化可以以另一种方式进行，例如通过细胞裂解或通过渗透消化。去细胞化优选通过使用含有枯草菌表面活性素和/或脱氧胆酸的溶液进行。
189、在本发明第二方面的一个实施方案中，可以在进一步的处理步骤中从组织中另外除去α-gal表位，所述进一步的处理步骤可以在任选的去细胞化步骤之后或之前进行。任何合适的α-半乳糖苷酶可以用于这种另外的处理步骤，例如来自绿咖啡豆(gcb)或甜瓜的α-半乳糖苷酶。
190、为了实现具有最佳可能的机械特性的生物材料并且为了防止接纳主体的防御反应，在现有技术中，这些胶原纤维借助于合适的交联剂通过结合化学键来交联。交联剂特异性结合胶原纤维的游离氨基，并在胶原纤维之间形成化学稳定的键。以这种方式，由三维排列的胶原纤维形成长期稳定的生物材料，此外，其不再被认为是外来生物材料。各个胶原纤维经由交联剂的三维交联或连接显著增加了组织的稳定性和应激性。
191、一个工艺步骤是使用可渗透材料化学交联生物组织，特别是胶原生物组织，可选地与组织上的(无级)压力负荷组合，以便总是允许流体在化学交联下输送进出待处理的组织；沿着排水系统
192、应当理解，待连接的组织/组织组分包含化学和/或生物化学可交联基团。
193、交联可以在不同的压力载荷/压缩下进行，特别是为了特异性地影响所得的组织性质，并且例如，产生组织的均匀厚度分布和/或如果需要，有意地和特异性地放置不均匀性。此外，该方法能够将一致的三维形状(例如组织厚度的不均匀性)引入/压印到待治疗的组织中，以便在该方法中额外使用压力补偿层和至少一个刚性反模(例如泡沫层，特别是聚氨酯泡沫层)的情况下对血管腔施加密封功能。
194、通过戊二醛低聚物的化学交联导致胶原蛋白中的分子间和分子内交联，并且这对于保护组织免受酶促降解并因此确保植入物的长期稳定性是必需的。此外，该步骤迫使组织成为平面形状，便于通常随后的激光切割或冲出。
195、在这方面，通常应该提及，并且不依赖于该理论，包含戊二醛低聚物的溶液中的交联通常通过溶液中存在的多个戊二醛大分子发生。由于存在大量的分子变体，发生良好的交联。因此，所涉及的胶原纤维上的结合位点的间隔可以变化，并且由于戊二醛低聚物而可能发生化学共价结合。
196、需要化学交联的背景是，除非生物组织由细胞和体内的内源性方法提供，否则生物组织经受自然分解和变性方法。因此，它必须被选择性地处理以进一步加工成功能性长期植入物。
197、通过戊二醛对胶原结构的化学交联降低了免疫应答并防止植入后的酶促降解，而不损害组织的解剖完整性和胶原的粘弹性。除了其交联性质之外，它还可以用作灭菌剂，因为它对细菌、病毒和孢子具有杀灭作用。戊二醛的巨大成功是由于其以低成本的商业可用性，以及其优异的溶解性和高反应性。
198、通常，心包组织的厚度在与戊二醛交联期间变得更厚。此外，当挤压组织时，厚度可以急剧减小。
199、本发明的第二方面能够产生薄的生物组织，如心包组织，其厚度小于80μm，甚至小于60μm，甚至高达仅20μm的厚度。
200、该方法可以在施加0.01n/mm2至10n/mm2，优选0.1n/mm2至1n/mm2的压力的静压负载下进行，总时间为至少4小时至5天，优选2天。
201、或者，可以施加0.01n/mm2至10n/mm2，优选0.1n/mm2至1n/mm2的压力，持续200秒至400秒，优选300秒的时间，与1至10秒，优选1或2秒的相应压力释放/压力暂停组合，并且这持续至少4小时至5天，优选2天的总时间段。
202、通过使用可渗透材料(优选地由技术织物制成)的化学交联，可选地与组织上的(连续)压力负载组合，以及使用添加的压力补偿层(例如，也是可渗透的可压缩泡沫，或不可渗透的弹性体垫/硅树脂垫)来实现组织特性(诸如特别是厚度，但同时还有形状和/或柔性)的上述调整。因此，压力补偿层可以是可渗透的，但不一定是可渗透的。对于交联溶液进入组织和对于组织水的排出至关重要的是添加可渗透材料，例如实际上仅一种或至少两种或甚至更多种可渗透材料，优选由工业织物制成。至少一种、优选两种可渗透材料可以是有机聚合物层，优选聚酯层。所述至少一种、优选两种可渗透材料具有能够使交联溶液通过所述可渗透材料的筛孔尺寸或孔径。这使得组织能够与穿过可渗透材料的交联溶液充分接触。所述至少一种、优选地两种可渗透材料可以具有小于60μm、优选地在10μm至60μm范围内的筛孔尺寸或孔径。小于60μm的筛孔尺寸或孔径导致均匀的组织表面。大于60μm的筛孔尺寸或孔尺寸导致不均匀的组织表面，使得生物组织表面上的印迹结构可以是肉眼可见的。然而，如果需要，即每当希望在待治疗的组织上压印技术上功能性的表面时，例如表面的粗糙化或表面中的特定凹陷等，可以使用大于60μm的筛孔尺寸或孔尺寸在生物组织的表面上压印结构。所述至少一种、优选两种可渗透材料可以具有40μm至70μm的厚度。优选地，将组织压在两种可渗透材料之间。
203、除了至少一种、优选两种材料之外，还可以使用至少一个压力补偿层。即使压力补偿层是不可渗透的，压力补偿层通过其技术特性至少支持交联溶液的充分分布。所述至少一个、优选两个压力补偿层避免局部应力峰值并且实现所获得的组织的均匀厚度。优选地，所述组织夹在两个可渗透材料之间，并且所述两个可渗透材料夹在两个压力补偿层之间，并且所述两个压力补偿层夹在两个(刚性)反模之间(通过所述反模施加外部压力)。至少一种、优选两种材料和/或至少一个压力补偿层可以由亲水材料制成。与疏水性材料相比，亲水性材料能够实现与交联溶液(优选(谷氨酰)醛水溶液)的更好的渗透性和/或润湿性。至少一个压力补偿层可以是固体聚合物泡沫，优选聚氨酯泡沫。至少一个压力补偿层可以具有65kpa或更小、优选地60kpa的压缩硬度，和/或45kg/m3或更小、优选地45kg/m3的密度。选择的压缩硬度和体积密度越高，在组织上建立的压力越高。
204、提供了一种方法，其一方面均衡组织的天然不均匀性，可能允许待治疗组织的成形，并且另一方面允许交联溶液进入待交联/成形的组织。对于这些实施例，这基本上通过在待治疗的组织上的无级压力负载来实现，优选地在两个刚性且穿孔的圆柱体之间，并且除了基本上无论如何要使用的可渗透材料之外，还通过位于其间的一个或多个压力补偿层(例如一个或多个可压缩泡沫)来实现。
205、此外，可以在化学交联期间将三维形状引入/印迹到组织中，例如通过戊二醛，通过泡沫和任意选择但适用于该方法的反模的成形的组合。
206、可替代地，除了具有聚合物(例如聚氨酯)泡沫的变体之外，还存在管制备的另一种可能性：基本方法保持不变，但是聚合物(例如聚氨酯)泡沫可以由硅树脂垫代替。硅树脂压力补偿层也可以是例如硅树脂球囊，其用于将心包从内向外气动地或液压地加压抵靠穿孔的外圆筒。
207、如上所述，在根据本发明第二方面的一个实施方案中，对于化学交联和同时模制，使用压力补偿层(例如可压缩泡沫或更坚固的硅树脂垫)是有用的。然而，对于化学交联溶液和纸巾水的引流功能，唯一的决定性因素是存在技术织物的可渗透材料，例如网状物。这允许组织和环境之间的流体交换。这使得可以通过施加相对较小的力来去除组织中包含的水，并且同时显著减小组织厚度(从例如200μm初始厚度到经处理的组织的至多20μm最终厚度，即初始厚度的10％)，同时保持组织本身的机械稳定性。此外，可渗透的压力补偿层确保组织和交联溶液之间的良好接触。
208、交联剂优选为含醛交联剂，更优选为含醛水溶液。交联剂优选为戊二醛溶液，例如浓度为0体积％或重量％至0.65体积％或重量％，优选0.01至2体积％或重量％，更优选0.5体积％或重量％。
209、示例性和优选的交联剂是含戊二醛的溶液，其由在不含钙和镁的dpbs中浓度为6g/l的戊二醛组成。本文公开的方法的一个特别的优点是，例如，戊二醛溶液原则上可以用作交联剂，而与浓度无关。
210、在一个实施方案中，例如，在化学交联步骤期间，在4℃的温度下，将待结合的组织/组分置于ph 7.4的含戊二醛低聚物的溶液中48小时，并进行准静态或周期性脉冲压力加载/压缩。
211、在本发明的第二方面的意义上，化学交联的优选温度范围为0-50℃，优选10-50℃，更优选20-50℃，甚至更优选25-40℃，最优选35-40℃，例如37℃。
212、有利地，在去细胞化之前，特别优选在去细胞化之后(如果它是去细胞化的组织)，用合适的溶剂，特别是缓冲盐溶液和/或醇溶液冲洗组织至少一次，优选数次。缓冲氯化钠溶液和/或乙醇溶液是特别有利的。
213、制备的一个步骤是保存和稳定组织，优选天然生物组织，或预处理的，例如去细胞(天然)组织，其特征在于用组织水替代材料至少部分替代(天然)组织水，随后受控干燥。稳定可以在生物组织(优选胶原组织)交联之前或之后进行。
214、为了保存和稳定生物组织，水在胶原分子的特定构象中起关键作用。在结构水、结合水和自由水之间进行了区分。结构水，也称为紧密结合水，与三螺旋结构的稳定化相关联。三螺旋和微纤丝之间的分子间水分子称为结合水或接触水。在微纤丝和纤丝之间是游离的、未结合的水。当除去水时，胶原纤维失去其柔韧性。如果该过程仅限于游离的、未结合的水，则该过程是可逆的。然而，如果干燥过程导致结合的水分子的去除，则纤维网络被不可逆地损坏。不存在水导致组织构象的变化，这伴随着分子内氢键和可能还有分子间氢键的增加。因此阻止了纤维复合材料的完全再水合。胶原纤维的弹性特性丧失，并且组织变得易碎和易碎。
215、因此，本发明的第二方面基于提供基本上非交联的，特别是天然或脱细胞的生物组织的保存和稳定方法的任务，以便能够i)任何进一步加工和ii)同时还在基本上非交联或天然状态下直接成形。
216、在本发明的第二方面的上下文中，术语“基本上非交联的”是指相应的组织可以是例如略微预交联或部分交联的，但是至少50％、优选至少60％、更优选至少70％、还更优选至少80％、最优选至少90％的可交联基团仍然存在于待经受根据本发明的第二方面的方法的组织中。
217、为了能够保持组织的结构干燥，即保持/稳定，根据本发明的第二方面，使用组织水替代材料(例如甘油和/或聚乙二醇，如果是混合物)，其在除去水时稳定胶原蛋白结构，以这种方式，再水合使得可以将组织恢复到其初始状态。
218、在稳定化步骤中，将组织暴露于至少一种含有甘油和/或聚乙二醇的溶液，其中将组织暴露于这些溶液中的任一种或以任何顺序依次暴露于两种溶液和组合物作为第一和第二溶液，或暴露于两种溶液，或甚至暴露于同时作为溶液混合物或以任何顺序依次暴露于具有不同分子量peg的多种溶液。当干燥组织时，例如为了组织的储存或运输，稳定方法优选在干燥之前进行。
219、含聚乙二醇的溶液通常含有平均分子量为150g/mol至6000g/mol的聚乙二醇或其混合物。如本文所用，术语“在……之间”还包括指定值的上限和下限。因此，150g/mol至6000g/mol的平均分子量旨在包括150g/mol和6000g/mol。
220、在一些实施方案中，至少一种含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为150g/mol至200g/mol、150g/mol至300g/mol、200g/mol至300g/mol、200g/mol至600g/mol、200g/mol至400g/mol、150g/mol至400g/mol或400g/mol至600g/mol的聚乙二醇。根据特别优选的实施方案，单独或在甘油溶液之前或之后提供的含聚乙二醇的溶液含有150g/mol或约150g/mol至300g/mol或200g/mol或约200g/mol的聚乙二醇(例如，peg200)，并且在甚至更优选的实施方案中，含聚乙二醇的溶液含有40％peg200或约40％peg200。
221、如本文所用的术语“约”旨在涵盖高于和低于正常使用中预期的所述量的变化，例如5％或10％的变化。甘油可以加入到任何上述稳定溶液中以形成混合物，或者可以单独提供用于稳定目的，例如在水溶液中。
222、在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液含有平均分子量高于先前施加的含聚乙二醇的溶液的聚乙二醇。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液含有平均分子量为200g/mol至6000g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为300g/mol至1500g/mol的聚乙二醇或其混合物。
223、在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为400g/mol至1200g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为400g/mol至800g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液包含平均分子量为400g/mol至600g/mol的聚乙二醇或其混合物。在一些实施方案中，随后施加的含聚乙二醇的溶液含有平均分子量为400g/mol(peg400)或约400g/mol的聚乙二醇。
224、同样，可以将甘油添加到任何上述稳定溶液中以形成混合物，或者其可以作为稳定溶液单独提供。
225、例如，在组织制备期间过高的温度(例如，高于约85c)可能导致组织变性和不可逆的损伤。过低的温度可导致溶液非常粘稠。优选地，暴露于稳定溶液可以在37℃下，应优选室温至60℃的温度。
226、稳定方法可以在去细胞化之后通过将组织浸入一系列甘油和/或聚乙二醇的一种或多种稳定溶液中以用稳定剂充分饱和组织来进行，并最终产生具有无缝关节/关节的稳定的干燥组织。饱和时间可以变化，但通常需要约5分钟至2小时或5分钟至15分钟，这取决于组织的性质。
227、然后用组织水替代材料如甘油、聚乙二醇(peg)或两者的混合物(还包含peg的各种混合物，优选具有由甘油、聚乙二醇200和聚乙二醇400组成的一组替代物)保存基本上非交联的或天然的组织，可选地去细胞化的组织。
228、然后使用至少一个、优选两个可渗透材料层和/或至少一个、优选两个压力补偿层在例如两个刚性体之间压制稳定的和任选脱细胞的组织，并干燥。同时，可以将3d形状压入生物组织中。
229、干燥的关键是排出/去除(纸巾)水和纸巾水替代材料。
230、可以使用优选地由技术织物制成的一个、两个或更多个可渗透材料层。至少一个、优选两个可渗透材料层可以是有机聚合物层(包括聚合物线)，优选聚酯层(包括聚酯线)。所述至少一个、优选两个可渗透材料层具有能够使水和组织水置换材料穿过所述可渗透材料层的筛孔尺寸或孔径。这使得能够用穿过可渗透材料层的交联溶液充分干燥组织。所述至少一个、优选地两个可渗透材料层可以具有小于60μm、优选地在10μm至60μm范围内的筛孔尺寸或孔径。小于60μm的筛孔尺寸或孔径导致均匀的组织表面。大于60μm的筛孔尺寸或孔尺寸导致不均匀的组织表面，使得生物组织表面上的印迹结构可以是肉眼可见的。然而，如果需要，即每当希望在待治疗的组织上压印技术上功能性的表面时，例如表面的粗糙化或表面中的特定凹陷等，可以使用大于60μm的筛孔尺寸或孔尺寸在生物组织的表面上压印结构。所述至少一个、优选两个可渗透材料层可以具有40μm至70μm的厚度。优选地，组织夹在两个可渗透材料层之间。所述至少一个、优选两个可渗透材料层可以具有100-180根聚合物(例如聚酯)线/cm。
231、使用至少一个可渗透材料层可以通过施加相对较小的力来去除组织中包含的水，并且同时显著减小组织厚度(例如，从200μm初始组织厚度到所处理组织的至多50μm或甚至20μm最终厚度，即初始厚度的10％)，同时保持组织本身的机械稳定性。
232、代替至少一个(优选地两个)可渗透材料层或除了至少一个(优选地两个)可渗透材料层之外，可以使用至少一个(优选地两个)压力补偿层。压力补偿层可以是可渗透的，但不一定是可渗透的。压力补偿层可以是例如可压缩(聚合物)材料，例如可渗透水和吸湿交换材料的(聚合物)泡沫，或不可渗透的弹性体垫/硅树脂垫。
233、压力补偿层，即使它是不可渗透的，通过其技术特性至少支持组织水替代材料的充分分布。所述至少一个、优选两个压力补偿层避免局部应力峰值并且实现所获得的组织的均匀厚度。优选地，所述组织夹在两个可渗透材料层之间，并且所述两个可渗透材料层夹在两个压力补偿层之间，并且所述两个压力补偿层夹在两个(刚性)反模之间(通过所述反模施加外部压力)。至少一个、优选两个材料层和/或至少一个压力补偿层可以由亲水材料制成。至少一个压力补偿层可以是固体聚合物泡沫，优选聚氨酯泡沫。至少一个压力补偿层可以具有大于60kpa、优选地大于66kpa的压缩硬度，和/或大于40kg/m3、优选地大于46kg/m3的密度。选择的压缩硬度和体积密度越高，在组织上建立的压力越高。例如，可以使用开孔聚氨酯泡沫作为可渗透压力补偿层，例如以匹配生物组织的天然不均匀性(厚度均匀性优于±10μm)并改善质量传递并避免局部机械应力峰值。聚氨酯泡沫可以具有大于60kpa的压缩硬度和/或大于40kg/m3的密度和/或大于1cm、优选3cm的厚度。
234、使用一个或多个(可渗透)压力补偿层(例如可压缩的聚合物泡沫)进行力传递保证了生物组织中天然存在的厚度差异的均衡，而不会引起可能导致组织局部硬化的局部应力峰值。
235、使用聚氨酯泡沫作为压力补偿层并传递压缩载荷的力确保补偿心包组织的自然不均匀性，从而避免局部应力峰值。结果，所得到的组织具有特别有利的厚度均匀性，并且如果需要，具有极薄的厚度均匀性。
236、压制的一种可能性使用压制结构，该压制结构从底部到顶部具有以下部分：
237、第一(无孔、多孔或穿孔)反模，例如多孔陶瓷反模，
238、可渗透材料层，例如聚酯网
239、待治疗的组织，
240、压力补偿层，例如硅树脂层或聚氨酯泡沫，
241、第二(无孔、多孔或穿孔)实心反模，例如多孔陶瓷反模。
242、压制的另一种可能性使用压制结构，该压制结构从底部到顶部具有以下部分：
243、第一(无孔、多孔或穿孔)实心反模，例如多孔陶瓷反模，
244、可选的第一压力补偿层，例如硅树脂层或聚氨酯泡沫，
245、第一可渗透材料层，例如聚酯网
246、待治疗的组织，
247、第二可渗透材料层，例如聚酯网，
248、可选的第二压力补偿层，例如硅树脂层或聚氨酯泡沫，
249、第二(无孔、多孔或穿孔)实心反模，例如多孔陶瓷反模。
250、为此目的，提供了一种合适的设备，用于施加恒定压力，或者可以在组织上产生动态的周期性脉动压力，但是在更短和更频繁的周期循环内。
251、干燥步骤可以在气候室中进行。然而，可以通过将组织放置在例如具有恒定的低相对湿度或例如可控湿度和/或温度的合适环境中来干燥稳定的组织。例如，可以通过将组织置于气候室或干燥器中并降低相对湿度，例如在37℃下经12小时从95％降低至10％来干燥稳定的组织。
252、根据本发明第二方面的该方法产生可生物降解且透明的组织，优选心包组织或硬脑膜。此外，所获得的组织同时是机械稳定和柔性的，因此它可以与其自身或与另一组织缝合或缝合到医疗植入物，如支架。获得的组织可以以干燥形式储存。可以将获得的组织再水合。所获得的可生物降解(非交联)组织可以被内源细胞定殖或转化(与不能被内源细胞定殖或转化的不可生物降解(交联)组织相反)。
253、例如，在优选细胞向内生长的情况下，例如在用多孔基质治疗伤口或烧伤中或当用作密封植入物或移植物的手段时，可以使用可生物降解的(非交联的)组织。
254、所获得的组织可以被冲压或切割，例如通过激光切割，例如用co2激光器。
255、获得的组织可以进一步灭菌，优选使用环氧乙烷。
256、本文描述的本发明的第二方面使用保存和稳定(基本上)非交联/天然生物组织的方法作为实例，用于将组织植入人或动物体内。例如，本发明的第二方面适用于保存/稳定例如血管、硬脑膜、结缔组织、软骨、韧带或皮肤。所获得的可生物降解且透明的生物(胶原)组织可用于修复组织缺损，优选硬脑膜缺损。所获得的可生物降解且透明的生物(胶原)组织可以用作组织补片或用于医疗植入物的覆盖材料，如覆膜支架。
257、关于植入物，上述问题进一步通过包含已经经受上述工艺步骤的生物组织的植入物来解决。
258、医疗植入物可以是(心脏)血管植入物、血管内假体、内置假体、食道植入物、胆管植入物、支架、血管支架、药物洗脱支架、肺动脉瓣支架、胆管支架、外周支架、二尖瓣支架、支架移植物、药物洗脱支架、覆膜支架。
259、支架具有可能为穿孔的管状或中空圆柱形支撑结构形式的主体，其在两个纵向端部处开口。支架的支撑结构可以由锯齿形或曲折形网状物形成的各个网格组成。这种内置假体的管状支撑结构插入待治疗的血管中并用于支撑血管。覆膜支架通常由整合到自扩张或机械扩张支架(例如，球囊扩张)或支撑结构中的胶原(即含有胶原的)组织组分组成。支架可以用根据本发明的第二方面的经处理的生物组织覆盖在外侧和/或内侧上。支架特别经常用作治疗狭窄(血管变窄)的植入物。
260、支架移植物是在其(网格状)基本结构上或其中包含覆盖物(例如生物组织)的支架。支架移植物用于例如支撑动脉、食道或胆管中的弱点，例如在动脉瘤或血管壁破裂的区域中(所谓的应急设备)，特别是作为紧急支架。
261、此外，通常应该注意的是，由于由胶原原纤维的不规则网络组成的微结构组合物，含胶原的生物材料如心包膜可以表现出基本上非常相似的机械行为。当生物材料在平面中拉伸时，机械应力最初可以随着拉伸非常缓慢地增加，因为胶原纤维最初可以沿着力的方向对齐。在这些纤维对齐之后，这些胶原纤维可以支持机械负载，并且可以发生机械应力随应变的线性弹性增加。高于一定的机械应力，发生逐渐更多的胶原原纤维的破坏，直到发生材料的完全机械故障。
262、相关的断裂伸长率和断裂应力可取决于各种可能的初始参数(诸如组织类型、厚度、均匀性和天然起始材料中的内部纤维分布等)和各种工艺参数(诸如制备期间的机械应力、机械拉伸载荷下的交联等)。以这种方式加工的含胶原的组织通常表现出5-15％，最大约30％的断裂伸长率。
263、为了覆盖支架1，必须确保在支架的植入和应用期间不会发生由于形成大量孔而导致的生物组织覆盖物的机械故障。假定生物材料破裂时的伸长高达约30％的最大值，这对于典型的球囊可扩张冠状动脉支架可能是无法保证的或不可能的。例如，当从卷曲状态下的6french扩张到扩张状态下的5mm时，在当前临床实践中具有由聚合物制成的覆盖物的覆膜支架的覆盖物可以拉伸约250％。因此，所需的断裂伸长率可以比典型的含胶原的生物材料(例如心包)的断裂伸长率大约一个数量级。
264、本发明的第二方面的一个方面是提供一种管状植入物，其由旁路材料制成，并且由于其特别低的血栓形成和增殖趋势，其具有比内源性静脉和动脉更低的并发症率(特别是由于旁路闭塞)。根据该方面的管材材料由交联的(不可降解的)心包膜组成。
265、或者，另一个实施方案的管材料可以由一层(不可降解的)心包膜和一层非交联的(可降解的)心包膜的杂化物组成。交联的心包膜可以形成内层或外层。
266、替代地，根据另一个实施方案的管材材料可以由交联(不可降解的)和非交联(可降解的)心包的几个交替层的混合物组成。
267、替代地，根据另一个实施例的管材可以在内侧或外侧涂覆有药物。心包可以源自猪、其他动物或自身待治疗的患者(自体心包)。
268、心包组织管可以包含形状稳定元件，如自膨胀niti支架或网状物。可替代地，心包管可以包括临时形状稳定元件，例如由可生物降解的聚合物或可生物降解的金属(优选地镁或镁合金)组成的支架、骨架或网状物。
269、心包可以制备为扁平补片(干燥，但不一定是超薄的)，并使用本文所述的使用醛(例如戊二醛)的化学交联的无缝合连接技术形成为管。
270、旁路材料可以由交联的猪心包组成，其使用无缝的无缝合连接技术形成为管。
271、旁路材料可以由薄壁自膨胀niti支架(或网)组成，其在内部和外部具有心包层，使得支架本身不与生物环境接触。在更广泛的意义上，这是“心包覆膜支架”。
272、旁路材料可以由先前从患者身体移除的自体心包组成。该方法的优点是减少了预期的排斥反应。
273、旁路材料可以由交联的心包组成，其使用无缝合连接技术形成为管。
274、在具体实施例中，这些心包组织管可以连接到(可生物降解的)支撑结构，例如，可生物降解的镁合金支架，以形成暂时稳定的镁支架。镁支架可用于降解控制或保护管免受工艺相关的影响。
275、在这种情况下，优选使用可生物降解的聚合物或具有聚合物的涂层，其中镁基体的生物降解(例如通过水的扩散)由于聚合物而延迟。具体地，这还允许改变植入物被机械支撑的时间段。本文所述的支撑结构可以在心包的交联期间或之后在单独的过程中形成。
276、支撑结构可以固定在两个组织管之间。内管和外管可以连接。根据本文所述的本发明第二方面的溶液使用生物组织作为材料，优选心包，或通常(主要)含有胶原的生物基质(例如肠组织、粘膜膜......)起始材料可以存在于(连贯的)平面(二维)结构中。生物物种(猪、牛、羊、自体心包......)对于根据本发明第二方面的解决方案来说并不重要。原则上，可以通过高工艺努力从天然生物组织开始，即没有用例如戊二醛进行化学固定，其以潮湿状态储存。需要非常高的努力来从潮湿的天然织物生产模制部件，因为切割期间的内部机械应力导致切割期间不可预测的几何变形。
277、对于根据本发明第二方面的解决方案的具体技术实施，可以从天然干燥的心包(或通常，天然干燥的含胶原蛋白的生物基质)开始。只有在这种状态下，才可能在几何上稳定地切割心包并且以所需处理所需的小旁路尺寸切割心包。
278、通过形成天然干燥组织(部分)的重叠，可以获得组织-组织结合，其允许机械连接而不需要额外的接缝(也称为无缝连接无缝合接合)。直接的化学-机械组织连接节省了相当大的空间，因为通过接缝或单个节点的额外连接变得多余。此外，在生产过程中的实施容易得多或甚至在经济上可行。
279、下面通过示例和实施例解释本发明的第二方面的以下实现：
280、示例c
281、以下示例性过程逐步描述了天然心囊(心包)的保存/稳定，以便随后能够在天然状态下进行尺寸稳定的切割：
282、
283、
284、示例d
285、示例c的组织可以在工艺步骤4和5之间脱细胞以获得脱细胞的天然稳定的干燥心包。为此目的，必须进行以下额外的工艺步骤，
286、4a)心包组织在枯草菌表面活性素-脱氧胆酸溶液中的去细胞化(例如100ml0.06％枯草菌表面活性素和0.5％脱氧胆酸的0.9％nacl溶液，在37℃下22小时，每2小时后更换溶液)
287、4b)用nacl(0.9％)冲洗心包组织，优选6次，优选温和搅拌10分钟4c)在dna酶溶液或dna酶和甜瓜溶液中使心包组织脱细胞
288、4d)在温和搅拌下用nacl(0.9％)和tris(ph 11)冲洗去细胞化的心包组织，例如4x10分钟
289、4e)在37℃下用乙醇溶液(例如100ml 70％乙醇溶液)冲洗去细胞化的心包组织15分钟
290、4f)优选在温和搅拌下用nacl(0.9％)冲洗去细胞化的心包组织，例如6x 10分钟
291、示例e
292、根据实例c和任选的实例d获得的天然稳定的干生物起始材料可以被加工成心包组织管，如下所述并在图10a中示出。
293、1)提供实施例2或3的心包组织
294、2)从所述心包组织的矩形片形成具有重叠(3-5mm)的圆柱体，
295、3)将聚酯织物无皱地施加到所述生物织物上，
296、4)以刚性反向形式安装并插入可扩张管，
297、5)内管从10bar扩张，
298、6)将组装好的交联模具浸入dpbs溶液中,
299、7)三次减压至1bar，1分钟后返回10bar，
300、8)加入戊二醛(0.5％终浓度)并交联，例如在恒定压力下交联24小时，
301、9)减压，在100ml dpbs中轻轻搅拌冲洗3次，每次5分钟，在盖就位的情况下移除支架，并移除聚酯网。
302、10)在0.5％戊二醛中后交联12天(每三天更换溶液)
303、11)根据我们的ip 14.028p的管在工艺1的意义上干燥稳定，
304、12)在环氧乙烷中包装和最终灭菌。
305、在心包组织周围施加技术织物层，在此例如聚酯织物(参见图10a)。技术织物的任务是确保在压力下交联期间流体的充分交换。这一方面包括在压缩期间从生物织物中排出水，另一方面包括向生物组织供应戊二醛固定溶液。合适的技术织物是每厘米100-180线的聚酯网。网孔尺寸在10-60μm的范围内，技术织物的厚度为约40μm-70μm是合适的。因此可以在金属支架结构上进行交联。
306、示例f
307、示例性制造过程700可以从步骤701开始，在该步骤中，选择心包组织作为生物组织。这可以直接来自猪，其作为屠宰过程的一部分获得，并且可以在1-6c、优选4℃的足够低的温度下在储存溶液(例如edta(乙二胺四乙酸)/iso等)中储存1h-4h、优选2h的时间，直到进一步加工。
308、作为随后的步骤(步骤702)，可以在盐水溶液(浓度为0.5％-1.5％，优选0.9％)中冲洗生物材料数次(例如，两次、三次、四次、五次等)，优选三次。每次冲洗过程可以花费例如3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟等，但优选3分钟。在本发明的第二方面的方面内，这些值之间的任何值也是可能的。
309、在步骤703中，可以制备生物组织(例如，在浓度为例如0.9％的nacl中润湿)用于后续处理步骤。这可以包括去除脂肪和/或结缔组织，以及将生物组织粗切成所需形状。
310、在步骤704中，在温和搅拌下再次在nacl(可以执行0.9％的优选浓度)中冲洗生物组织。应当注意，冲洗过程不限于nacl，并且可以使用其他合适的冲洗溶液。
311、这之后可以在步骤705中进行生物材料的冲洗过程，所述生物材料优选已被切割成基本矩形形状(例如，6cm×8cm)，在优选100ml甘油溶液(超纯水中20-40％甘油(优选30％))中在温和搅拌下冲洗5-20分钟，优选15分钟。
312、在步骤706中，随后可以在100ml聚乙二醇溶液(超纯水中的10-50％，优选40％的peg200)中进行生物组织的另一个冲洗步骤。在温和搅拌下的冲洗时间可以是10-25分钟，优选15分钟。
313、在步骤707中，随后可以进行另一个冲洗步骤，其中可以在100ml聚乙二醇溶液(超纯水中的10-50％，优选40％的peg400)中冲洗生物材料。在温和搅拌下的冲洗时间可以是10-25分钟，优选15分钟。
314、在步骤708中，可以通过在30-50℃、优选40℃下在5-15小时、优选12小时内将相对湿度从例如90-98％、优选95％降低至5-15％、优选10％来在气候室中干燥生物组织。
315、在步骤709中，可以移除如此稳定和干燥的生物组织23并将其激光切割成所需形状。
316、在步骤710中，可以进一步储存干燥的组织直到其被使用。
317、示例g
318、示例g描述了用于生产天然干燥的心包的示例性方法800，其可以在示例f的方法步骤704和705之间进行。
319、步骤801包括将生物组织23在100ml的例如表面活性素-脱氧胆酸溶液中去细胞化，例如在0.9％nacl中包含0.06％表面活性素和0.5％脱氧胆酸。该过程可以在30-40c的温度下，优选在37℃下进行15-30小时的时间，优选22小时。此外，可以在1小时、2小时、3小时、4小时等之后，优选在2小时之后进行溶液的更换。
320、在步骤802中，生物组织23在100ml nacl(例如，0.5-1.5％，优选0.9％)中的冲洗可以在温和搅拌下进行。冲洗过程可以重复2-10次(优选6次)，并且每个冲洗过程可以进行5-15分钟，优选10分钟。
321、在步骤803中，随后可以在dna酶溶液中去细胞化。这可以在30-40℃，优选在37℃下进行1-3小时(优选2小时)。可选地，步骤803可以在dna酶和gcb的溶液存在下进行。
322、在步骤804中，生物组织23在100ml nacl(例如，0.5-1.5％，优选0.9％)中的冲洗可以在温和搅拌下进行。另外，可以将三(羟甲基)氨基甲烷(tris)(例如ph 11)添加到nacl溶液中。
323、步骤805之后可以是在30-40℃、优选地在37℃下在100ml乙醇(60-80％、优选地70％)中将生物组织23冲洗一至五次(优选地一次)持续5-20分钟(优选地15分钟)。
324、然后可以将实施例1至5中获得的组织片材形成为具有组织重叠区域的管，并且通过使用戊二醛溶液(例如0.5体积％或重量％)交联和/或可以缝合重叠区域(例如通过使用聚合物胎面)。优选地，制备无缝合组织管(例如，心包组织管)，优选地是透明的和/或具有小于100μm的厚度。
325、示例h
326、示例h所示的示例性过程900描述了含胶原的组织(例如心包组织)在压力下的交联。
327、在步骤901中，这可以涉及使用co2激光器将天然干燥的心包切割成适合于支架1的几何形状。
328、在步骤902中，可以执行生物组织的基本上圆柱形布置的成形。
329、在步骤903中，可以发生生物组织和可渗透材料层5(例如，聚酯织物)在支架1上的无皱放置以及可渗透材料层5在重叠区域4(生物组织23与其自身的接合部)中的插入。
330、在步骤904中，可以执行到刚性外模具(例如，反向元件21)中的组装。此外，压力生成器件22(例如，可扩张管)可插入到生物组织23中。
331、在步骤905中，可以例如通过施加5-15bar、优选10bar的压力来扩张压力生成器件。
332、在步骤906中，可以将由此构建的交联形式引入dpbs溶液中。
333、在步骤907中，压力可以降低到0.5-2bar，优选1bar，并且在1-5分钟之后，优选在1分钟之后，可以再次增加到例如10bar。
334、在步骤908中，可以添加戊二醛(浓度为0.2-1％，优选0.5％)并且因此可以使生物组织23交联20-30小时的时间段，优选24小时(优选在恒定压力下)。
335、在步骤909中，可以释放压力，并且在100ml dulbecco磷酸盐缓冲盐水(dpbs)中在温和搅拌下冲洗生物组织23三至五次，优选三次，持续1-10分钟，优选5分钟。然后可以在施加生物鞘3并移除可渗透材料层5(例如聚酯织物)的情况下移除支架1。
336、在步骤910中，由此获得的覆膜支架可以在0.1-1％，优选0.5％的戊二醛中自由后交联12天，优选每三天更换使用的溶液。
337、根据步骤911，随后可以至少部分地根据过程700进行包裹支架1的干燥。
338、在步骤912中，可以将产生的生物鞘3卷曲到球囊导管上。由此获得的产物可以包装，并最终在例如eto(环氧乙烷)中灭菌。
339、示例i
340、为了确保心包组织的无皱交联，可以在塑料框架上拉伸心包。或者，使用本文公开的至少一个可渗透材料层，例如由聚酯网制成，能够实现无皱稳定。
341、为此目的，根据本实施例，在机械准备(例如，去除多余组织，特别是脂肪组织，以及切割)之后，将心包组织放置在可渗透材料层之间，并且在干燥组织的同时对其进行按压。透明的心包直接由该方法步骤产生。在该变型中，技术织物用作可渗透材料，但不主要用于排水意义上的二维排水选项，而是用于形状稳定。
342、若干个可渗透材料层(例如技术组织的可渗透材料层，例如三个、四个、五个、六个或更多个)也可以以使得两个相邻层各自形成用于心包组织的一种类型的接收袋的方式布置并连接在彼此的顶部上。
343、使用由技术织物制成的可渗透材料层使得能够以相对低的压力去除心包组织中存在的水，并且另一方面，它确保充分去除组织水替代材料。
344、压力补偿层在刚性反形体之间的压力作用下的压缩导致心包组织上的压力载荷。存在于心包组织中的水已经在设备的组装期间经由技术织物的层逸出。根据施加的压力载荷，可以获得厚度减小的组织。
345、压力补偿层(例如聚氨酯泡沫或硅树脂)的特征在于以下参数：压缩硬度、密度、材料组成、材料厚度以及(如果需要的话)渗透性。由于在一些实施例中，通过无级减小两个刚性反模之间的距离来调节压力，例如通过合适的连接器件与无级可调节的保持设备组合，因此压力补偿层对于将压力传递到待治疗的组织特别重要。所用材料的压缩硬度、体积密度、厚度和类型直接影响在反模之间的限定和期望距离处可实现的最大压力。选择的压缩硬度和体积密度越高，并且材料越厚，在组织上建立的压力越高。
346、因此，在这种情况下，疏水性材料看起来不太适合于压力补偿层。然而，亲水性压力补偿层是优选的。
347、在特别优选的实施例中，压力补偿层包括以下参数集，其非常适合于形成厚度减小的组织，特别是超致密组织：
348、压缩硬度：60kpa
349、密度：40kg/m3
350、厚度：3cm
351、材料：聚氨酯泡沫
352、施加的压缩压力/压力载荷是另一个重要的影响参数。通常，在较低的压力下，这直接导致较高的组织厚度。更高的压力继而减小组织厚度；但是在厚度减小的某个点之后是准无效的，但是仍然导致组织的硬化，这可以通过弯曲行为测量来说明。
353、优选压缩压力/负荷在0.002kg/cm2至0.15kg/cm2的范围内。
354、根据待治疗的组织的要求和特定应用，不同的压缩压力/压力负载可能是优选的。
355、例如，本文公开的技术织物的可渗透材料层的一个问题是确保在压力下交联期间用于交换液体(特别是组织水和交联溶液)的足够的表面积。一方面，这包括在压缩/压力加载期间从生物组织排出水(排出功能)，另一方面，从待治疗的组织去除吸湿交换介质。因此，特征参数基本上是可渗透材料层(例如，这里使用的技术织物)的表面性质、渗透性和刚度。
356、由于可渗透材料层与待压制的组织直接接触，因此必须对技术组织的表面提出特殊要求，例如不存在分离颗粒或材料层本身的结构化，因为这些材料层可能在压制期间压印在(生物)组织中。
357、优选的是具有100至180线/cm的聚酯网。网目尺寸在10μm至60μm的范围内，其中技术织物的厚度为约40μm至70μm是合适的。较大的筛孔尺寸也导致足够的流体交换，但是生物组织表面上的印迹结构甚至可以是肉眼可见的。
358、然而，在另一个实施例中，渗透材料层的压印表面的这些性质也可以在积极意义上使用。即，每当希望在待治疗的组织上压印技术功能表面时，例如组织表面的粗糙化或组织表面中的特定凹陷等。
359、示例j
360、用于产生平面猪心包组织的各个具体方法步骤可以总结如下：
361、(i)在屠宰场新鲜收集例如来自猪的心包，并在4℃下在合适的储存溶液例如edta/异丙醇或盐水中储存2小时；
362、(ii)将心包组织在盐水(0.9％)中冲洗三次，持续5min；
363、(iii)在盐水(0.9％)中湿法制备心包组织：去除脂肪/结缔组织，然后粗切至约12cm×8cm；
364、(iv)随后在温和机械搅拌下在生理盐水中冲洗；
365、v)提供包括孔的第一刚性反模——下反模；
366、vi)用合适的连接器件(例如螺钉)装配第一刚性反成形件；
367、vii)将第一可渗透材料(技术织物)居中地放置在第一刚性反模上作为没有折叠的支撑表面；
368、viii)将所述心包组织中央无皱支撑在所述第一可渗透材料上，然后平滑掉所述心包组织中存在的任何气泡；
369、ix)技术组织的第二可渗透材料在所述心包组织上的中心无皱覆盖层；
370、x)聚氨酯泡沫的压力补偿层在所述第二可渗透材料上的中心覆盖；
371、xi)具有穿孔并包括孔的第二刚性反模的精确配合和形状配合支撑件；
372、xii)通过螺钉连接两个反向成形件，并通过合适的连续可调节的保持设备(例如一个或多个螺母)固定反向成形件；
373、xiii)通过适当调节两个板之间的距离来调节反向结构之间的所需压力载荷(施加力)；例如，通过两个板的更松或更紧的螺纹连接。这意味着压力载荷被控制为板间距的函数，这可以例如机械地、液压地或经由合适的气动系统来实现；
374、xiv)将设备/交联单元放置在合适的接收器/容器中-例如基本上垂直地或基本上水平地；
375、xv)用足量的0.5％戊二醛溶液填充容器/贮器，使得设备/交联单元完全被交联溶液覆盖；
376、xvi)随后在37℃的温度下化学交联2天；
377、xvii)将最终加工的心包组织储存在戊二醛溶液中或随后进行任何进一步加工。
378、平面片材可以卷起以形成组织管，并且组织的重叠区域可以例如用(聚合物)线缝合。
379、示例k
380、(干燥的或稳定的干燥的)组织管(例如心包组织管)可以进一步浸入含有至少一种药物的溶液中，例如至少一种抗炎药物和/或至少一种免疫抑制药物和/或至少一种mtor抑制剂如西罗莫司或其衍生物(例如如图9所述)。
381、示例l
382、可以溶解去细胞化的生物组织/细胞外基质。所述溶解所述生物组织的所述细胞外基质包括以下之一：
383、化学溶解细胞外基质，例如通过酸性消化。酸性消化可以例如在1n hcl中进行12小时，随后使用naoh中和，离心以获得溶解的细胞外基质的成分，并将沉淀重悬于0.9％w/vnacl中以获得浓缩的悬浮液；
384、酶促溶解细胞外基质，例如通过用胶原酶分解，可以进行酶促分解，例如通过使用4u/ml来自溶组织梭菌的iv型胶原酶(biochrom，目录号c4-28；也可以使用其它类型的蛋白酶，尤其是非特异性蛋白酶，例如"蛋白酶k")在含有10mm ca的50mm tes缓冲液(applichem，目录号a1084)中12小时，离心以获得溶解的细胞外基质的成分，并将沉淀重悬于0.9％w/v nacl中以获得浓缩的悬浮液；
385、湿式机械溶解细胞外基质，例如通过在溶液中机械均质化：例如使用均质器(bertin，precellys evolution)和陶瓷颗粒(bertin，目录号ck14)在0.9％w/v nacl中将细胞外基质研磨成悬浮液；在这样做时，在均质化期间冷却组织；
386、-干燥机械溶解固态的细胞外基质，例如通过冷冻的细胞外基质的均质化：例如通过液氮以通过研磨(bertin，precellys evolution with ceramic pellets(bertin，目录号ck14)或手动研磨粉碎冷冻的细胞外基质的形式，解冻粉碎的细胞外基质并重悬于0.9％w/v nacl中。
387、通过心包膜的酶促崩解的溶解最好通过使用iv型胶原酶来进行，因为心包膜包括高含量的被iv型胶原酶很好地消化的主要胶原纤维。对于其他类型的组织，不同的蛋白酶可能更适合，例如相当非特异性的蛋白酶k。
388、然后可以如实施例1至60中所述进行组织管的制备。简而言之，将溶解的细胞外基质/去细胞化生物组织，优选去细胞化和溶解的心包组织置于内部中空圆筒和外管之间。内圆筒具有外径。外管的内径大于内圆筒的外径
389、外管和/或内圆筒或内管由可渗透和/或多孔材料制成。中空圆筒优选地对于组织水、水替代材料(甘油和/或peg)和/或交联剂(戊二醛溶液)是可渗透的。由于该组织，水可以从组织中逸出，例如当按压组织时，和/或水替代材料(甘油和/或peg)和/或交联剂(戊二醛溶液)可以穿过可渗透和/或多孔材料的孔并到达待治疗的生物组织。
390、然后优选通过使用戊二醛溶液(例如0.5重量％)交联溶解的细胞外基质/去细胞化的生物组织，优选去细胞化和溶解的心包组织。
391、可选地，一个或多个压力补偿层可以放置在一个或多个天然生物组织或一个或多个脱细胞生物组织与外管之间。
392、可选地，溶解的细胞外基质/去细胞化生物组织，优选去细胞化和溶解的心包组织，在化学交联之前或之后用组织水替换材料在结构上稳定，然后可选地干燥。
393、关于前述公开内容，本发明的第二方面(即制备不可生物降解的生物组织管)还包括以升序编号的以下实施例：
394、1.用于制备(不可生物降解的)组织管的方法，其中所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
395、a)提供一种或多种天然生物组织或一种或多种脱细胞生物组织，
396、b)提供具有外径的内(实心或中空)圆筒和内径大于内圆筒外径的外管，其中外管和/或内圆筒由可渗透和/或多孔材料制成，
397、c)将所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织放置/布置在内圆筒和外管之间，
398、d)可选地将一个或多个压力补偿层放置在所述一个或多个天然生物组织或所述一个或多个脱细胞生物组织与所述外管之间，
399、e)使所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织与化学交联剂接触，并使所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织化学交联以获得交联的组织管，
400、f)移除交联的组织并可选地清洁或消毒交联的组织管；
401、g)可选地，在化学交联之前用组织水替代材料在结构上稳定一个或多个天然生物组织或一个或多个脱细胞生物组织以获得结构稳定的组织，或用组织水替代材料在结构上稳定交联的组织管以获得结构稳定的交联组织管，
402、h)可选地在化学交联或干燥结构稳定的交联的组织管之前干燥结构稳定的组织，优选同时施加压力以获得干燥的组织或组织管。
403、2.用于制备(不可生物降解的)组织管的方法，其中所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
404、a)提供一种或多种天然生物组织或一种或多种脱细胞生物组织，
405、b)将所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织放置/布置在具有外径的内圆筒或内管上，
406、c)将内径大于所述内圆筒或所述内管的外径的外管放置在所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织周围，其中所述外管和/或所述内圆筒或所述内管由可渗透和/或多孔材料制成，
407、d)可选地将一个或多个压力补偿层放置在所述一个或多个天然生物组织或所述一个或多个脱细胞生物组织与所述外管之间，
408、e)使所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织与化学交联剂接触，并使所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织化学交联以获得交联的组织管，
409、f)移除交联的组织并可选地清洁或消毒交联的组织管；
410、g)可选地，在化学交联之前用组织水替代材料在结构上稳定一个或多个天然生物组织或一个或多个脱细胞生物组织以获得结构稳定的组织，或用组织水替代材料在结构上稳定交联的组织管以获得结构稳定的交联组织管，
411、h)可选地在化学交联或干燥结构稳定的交联的组织管之前干燥结构稳定的组织，优选同时施加压力以获得干燥的组织或干燥的组织管。
412、3.一种用于制备组织管的方法，其中所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
413、a)提供一种或多种天然生物组织或一种或多种脱细胞生物组织，
414、b)提供具有外径的内圆筒或内管和具有大于所述内圆筒的外径的内径的外管，其中所述外管和/或所述内圆筒或所述内管由可渗透和/或多孔材料制成，
415、c)将所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织放置/布置在所述内圆筒或内管与所述外管之间，
416、d)可选地将一个或多个压力补偿层放置在所述一个或多个天然生物组织或所述一个或多个脱细胞生物组织与所述外管之间，
417、e)使所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织与化学交联剂接触，并使所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织化学交联以获得交联的组织管，
418、f)移除交联的组织并可选地清洁或消毒交联的组织管；
419、g)用组织水替代材料在结构上稳定所述交联的组织管，以获得结构稳定的交联的组织管，
420、h)干燥所述结构稳定的交联组织管，优选同时施加压力以获得干燥的组织管。
421、4.用于制备(不可生物降解的)组织管的方法，其中所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
422、a)提供一种或多种天然生物组织或一种或多种脱细胞生物组织，
423、b)提供具有外径的内圆筒或内管和具有大于所述内圆筒的外径的内径的外管，其中所述外管和/或所述内圆筒或所述内管由可渗透和/或多孔材料制成，
424、c)将所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织放置/布置在所述内圆筒或内管与所述外管之间，
425、d)可选地将一个或多个压力补偿层放置在所述一个或多个天然生物组织或所述一个或多个脱细胞生物组织与所述外管之间，
426、g)用组织水替代材料在结构上稳定所述一种或多种天然生物组织或一种或多种脱细胞生物组织，以获得结构稳定的组织，
427、h)可选地干燥所述结构稳定的组织，然后优选地同时施加压力以获得结构稳定的干燥组织，
428、e)使所述结构稳定的组织或所述结构稳定的干燥组织与化学交联剂接触，并使所述结构稳定的组织或所述结构稳定的干燥组织化学交联，以获得交联的组织管，
429、g)除去交联的组织并可选地清洁或消毒交联的组织管；
430、i)可选地干燥交联的组织管
431、5.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述天然生物组织是含有胶原的生物组织，或者所述脱细胞生物组织基于含有胶原的生物组织。
432、6.根据前述实例中任一项所述的方法，其中该天然生物组织选自下组，该组由以下各项组成：结缔组织、心包组织、韧带、肌腱、软骨或皮肤，或者该去细胞化生物组织基于结缔组织、心包、韧带、肌腱、软骨或皮肤。
433、7.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述天然生物组织是心包组织，或者所述脱细胞生物组织基于心包组织。
434、8.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述一种或多种天然生物组织或所述一种或多种脱细胞生物组织的化学交联进行至少2分钟，优选4小时至最多5天的总时间。
435、9.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述组织水替换材料包括甘油和/或聚乙二醇。
436、10.根据前述实例中任一项的方法，其中结构稳定步骤b)包括将生物组织或脱细胞生物组织暴露于包含甘油的溶液和一种或多种包含聚乙二醇的溶液。
437、11.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述结构稳定步骤b)包括将所述生物组织或所述脱细胞生物组织暴露于包含甘油的溶液和包含具有不同平均分子量的聚乙二醇的两种或更多种溶液。
438、12.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述结构稳定步骤b)包括将所述生物组织或所述脱细胞生物组织暴露于包含甘油的水溶液和包含平均分子量为150g/mol至300g/mol的聚乙二醇的水溶液以及平均分子量为300g/mol至1000g/mol的聚乙二醇的水溶液。
439、13.根据前述实例中任一项的方法，其中通过使用含有枯草菌表面活性素和/或脱氧胆酸的溶液获得脱细胞生物组织。
440、14.根据前述实例中任一项所述的方法，其中用生理盐水溶液(即0.9重量％nacl)和/或醇溶液冲洗所述组织至少一次。
441、15.根据实施例9至14中任一项所述的方法，其中暴露于一种或多种溶液持续5分钟至2小时。
442、16.根据前述实例中任一项所述的方法，其中该至少一个、优选两个可渗透材料层包含聚合物或由聚合物组成。
443、17.根据前述实例中任一项所述的方法，其中该至少一个、优选两个可渗透材料层包含聚酯或由聚酯组成。
444、18.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述可渗透和/或多孔材料具有开孔结构。
445、19.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述至少一个、优选两个可渗透材料层具有在10μm至60μm范围内的孔径。
446、20.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述可渗透材料层具有在40μm至70μm范围内的厚度。
447、21.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述可渗透材料层包括聚酯网，所述聚酯网具有100线/cm至180线/cm，并且网孔尺寸在10μm至60μm的范围内，并且厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
448、22.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层具有在20kpa至80kpa、优选30kpa至70kpa、更优选40kpa至60kpa、甚至更优选60kpa范围内的压缩硬度。
449、23.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层的肖氏硬度a在5至70、优选10至50、更优选15至30、还更优选20的范围内。
450、24.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层具有在10kg/m3至60kg/m3、优选地20kg/m3至50kg/m3、更优选地30kg/m3至40kg/m3、甚至更优选地40kg/m3的范围内的体积密度。
451、25.根据前述实例中任一项所述的方法，其中所述压力补偿层的厚度/高度在1cm至5cm，优选2cm至4cm，更优选3cm至4cm，甚至更优选3cm的范围内。
452、26.根据前述实例中任一项获得的方法，其中压力补偿层是聚氨酯泡沫，其具有60kpa的压缩硬度、40kg/m3的密度和3cm的厚度。
453、27.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述至少一个、优选两个压力补偿层包含聚氨酯或硅树脂或由聚氨酯或硅树脂组成。
454、28.根据前述实例中任一项所述的方法，其中该组织的干燥进行至少12小时。
455、29.根据前述实例中任一项所述的方法，其中该组织的干燥通过不断降低相对湿度来进行，可选地在30℃至39℃下在10至14小时内，优选在37℃下在12小时内从95％降低至10％。
456、30.通过根据前述实施例之一所述的方法获得的组织管。
457、31.一种心包组织管，优选地通过根据实例7至29中的一项所述的方法获得，该心包组织管是光学透明的和/或具有小于80μm、优选地在60μm与20μm之间的厚度。
458、32.心包组织管，优选地通过根据实例7至29中的一项所述的方法获得，具有小于80μm、优选地在60μm与20μm之间的(壁)厚度并且没有结构。
459、33.根据实施例31或32所述的心包组织管，进一步包含至少一种药物，优选至少一种抗炎药物和/或至少一种免疫抑制药物和/或至少一种mtor抑制剂如西罗莫司或其衍生物。
460、34.一种医疗植入物，其包括根据实施例30所述的组织管或通过根据实施例1至29中任一项所述的方法获得的组织管。
461、35.一种医疗植入物，包括根据实施例29至33中任一项所述的心包组织管或通过根据实施例1至29中任一项所述的方法获得的心包组织管。
462、36.根据实施例34或35的医疗植入物，其中所述医疗植入物选自覆膜支架或支架移植物。
463、37.根据实施例34或35的医疗植入物，其中所述医疗植入物是心血管植入物、血管内假体、内置假体、食道植入物、胆管植入物、覆膜支架、支架移植物。
464、38.根据实施例34或35所述的医疗植入物，其中所述医疗植入物是血管支架、药物洗脱支架或外周支架。
465、39.通过根据实施例1至29中任一项所述的方法获得的组织管，其用作医疗植入物或用于医疗植入物。
466、40.通过根据实施例1至29中任一项所述的方法获得的组织管，其用作管状医疗植入物。
467、41.通过根据实施例4至29中任一项所述的方法获得的组织管，其用作血管旁路。
468、42.通过根据实施例7至29中的一项所述的方法获得的心包组织管，其用作管状医疗植入物或用作血管旁路。
469、43.通过根据实施例1至29中任一项所述的方法获得的组织管作为管状医疗植入物或用作旁路的用途。
470、44.通过根据实施例7至29中的一项所述的方法获得的心包组织管作为管状医疗植入物或用作旁路的用途。
471、45.一种用于制备可生物降解或不可生物降解的组织管的设备，包括：
472、至少一个压力施加单元，
473、布置在所述压力施加单元中的一个或多个圆柱形(可渗透)压力补偿层，和/或
474、两个或更多个圆柱形可渗透材料层，所述圆柱形可渗透材料层布置在所述压力施加单元中并且具有不同的直径。
475、46.根据实施例45所述的设备，其中所述两个或更多个圆柱形(可渗透)压力补偿层是圆柱形固体泡沫层，优选圆柱形聚合物泡沫层，优选圆柱形聚氨酯泡沫。
476、47.根据实施例45或46所述的设备，其中所述两个或更多个圆柱形可渗透材料层是圆柱形有机聚合物层，优选圆柱形聚酯层。
477、48.根据实施例45至47中任一项所述的设备，其中，所述两个或更多个圆柱形可渗透材料层具有40μm至70μm的厚度。
478、49.根据实施例45至48中任一项所述的设备，其中两个或更多个圆柱形可渗透材料层具有开放多孔结构。
479、50.根据实施例45至49中任一项所述的设备，其中两个或更多个圆柱形可渗透材料层包括聚酯网，所述聚酯网具有100线/cm至180线/cm，筛孔尺寸在10μm至60μm的范围内，厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
480、51.根据实施例45至50中任一项的设备，其中所述一个或多个圆柱形压力补偿层的压缩硬度在20kpa至80kpa，优选30kpa至70kpa，更优选40kpa至60kpa，甚至更优选60kpa的范围内。
481、52.根据实施例45至51中任一项所述的设备，其中所述一个或多个圆柱形压力补偿层的肖氏硬度a在5至70、优选10至50、更优选15至30、还更优选20的范围内。
482、53.根据实施例45至52中任一项所述的设备，其中所述一个或多个圆柱形压力补偿层具有在10kg/m3至60kg/m3、优选地20kg/m3至50kg/m3、更优选地30kg/m3至40kg/m3、甚至更优选地40kg/m3范围内的体积密度。
483、54.根据实施例45至53中任一项所述的设备，其中所述一个或多个圆柱形压力补偿层的厚度/高度在1cm至5cm，优选2cm至4cm，更优选3cm至4cm，甚至更优选3cm的范围内。
484、55.根据实施例45至54中任一项获得的设备，其中压力补偿层是聚氨酯泡沫，其具有60kpa的压缩硬度、40kg/m3的密度和3cm的厚度。
485、56.由通过根据实施例1至29中任一项所述的方法获得的心包组织制成的血管旁路术。
486、57.根据实施例1至29中任一项所述的方法，其中所述内圆筒是可(压力)扩张的内圆筒。
487、58.根据实例1至29中任一项所述的方法，其中该内圆筒由可以承受10bar或更大的压力的材料制成。
488、59.根据实例1至29中任一项所述的方法，其中该内圆筒由弹性体材料(其可以承受10bar或更大的压力)制成。
489、60.根据实例1至29中任一项所述的方法，其中该化学交联剂包含戊二醛或是戊二醛溶液，优选地具有在0.1wt％至2wt％之间的浓度。
490、不可生物降解或不可生物降解的是指在预定时间段内组织不能被其待植入的人体或动物体吸收或不能被人体或动物体转化为降解产物的组织。预定时间段可以超过一个月，优选地超过1年。例如，不可生物降解的可以意指组织不能在植入部位被酶促降解，例如通过蛋白酶。所获得的不可生物降解的组织包含少于25％的化学和/或生物化学可交联基团。
491、天然生物组织在稳定剂中温育以保持机械柔性。然后将以这种方式预处理的生物组织在压缩模具中机械压制成技术织物和开孔泡沫用于引流。这使织物的纤维结构致密化，在蛋白质纤维之间形成物理结合，除去过量的稳定剂，特别是消除蛋白质纤维之间的空隙，导致材料所需的光学透明度。
1.用于制备可生物降解的组织的方法，其中所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
2.根据权利要求1所述的方法，其中天然生物组织是含有胶原的生物组织，或者脱细胞生物组织基于含有胶原的生物组织。
3.根据权利要求1所述的方法，其中天然生物组织选自结缔组织、心包组织、韧带、肌腱、软骨或皮肤，或者脱细胞生物组织基于结缔组织、心包、韧带、肌腱、软骨或皮肤。
4.根据权利要求1所述的方法，其中天然生物组织是硬脑膜，或者脱细胞生物组织基于硬脑膜。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中组织水替代材料包括甘油和/或聚乙二醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中结构稳定步骤b)包括将生物组织或脱细胞生物组织暴露于包含甘油的溶液和一种或多种包含聚乙二醇的溶液。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中结构稳定步骤b)包括将生物组织或脱细胞生物组织暴露于包含甘油的溶液和包含具有不同平均分子量的聚乙二醇的两种或更多种溶液。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中结构稳定步骤b)包括将生物组织或脱细胞生物组织暴露于包含甘油的水溶液和包含平均分子量为150g/mol至300g/mol的聚乙二醇的水溶液以及平均分子量为300g/mol至1000g/mol的聚乙二醇的水溶液。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中脱细胞生物组织通过使用含有枯草菌表面活性素和/或脱氧胆酸的溶液获得。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用生理盐水溶液和/或醇溶液冲洗所述组织至少一次。
11.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中暴露于一种或多种所述溶液持续5分钟至2小时。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个、优选两个可渗透材料层包含聚合物或由聚合物组成。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个、优选两个可渗透材料层包含聚酯或由聚酯组成。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个、优选两个可渗透材料层具有在10μm至60μm范围内的孔径。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中可渗透材料层的厚度在40μm至70μm的范围内。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中可渗透材料层包括聚酯网，聚酯网具有100线/cm至180线/cm，并且网孔尺寸在10μm至60μm的范围内，并且厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中压力补偿层的压缩硬度在20kpa至80kpa，优选地30kpa至70kpa，更优选地40kpa至60kpa，甚至更优选地60kpa的范围内。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中压力补偿层的肖氏硬度a在5至70、优选地10至50、更优选地15至30、还更优选地20的范围内。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中压力补偿层具有在10kg/m3至60kg/m3、优选地20kg/m3至50kg/m3、更优选地30kg/m3至40kg/m3、甚至更优选地40kg/m3的范围内的体积密度。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中压力补偿层的厚度/高度在1cm至5cm、优选地2cm至4cm、更优选地3cm至4cm、甚至更优选地3cm的范围内。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中压力补偿层是聚氨酯泡沫，其具有60kpa的压缩硬度、40kg/m3的密度和3cm的厚度。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个、优选两个压力补偿层包含聚氨酯或硅树脂或由聚氨酯或硅树脂组成。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中组织的干燥进行至少12小时。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中组织的干燥通过持续降低相对湿度来进行，可选地在30℃至39℃下在10至14小时内，优选地在37℃下在12小时内从95％降低至10％。
25.一种可生物降解的组织，所述可生物降解的组织根据前述权利要求中任一项所述的方法获得。
26.一种可生物降解的硬脑膜，优选地通过根据权利要求4至24中任一项所述的方法获得，可生物降解的硬脑膜是光学透明的和/或具有小于80μm、优选地60μm至20μm的厚度。
27.一种医疗植入物，包含根据权利要求25或26所述的生物可降解的组织或通过根据权利要求1至24中任一项所述的方法获得的生物可降解的组织。
28.根据权利要求24所述的医疗植入物，其中医疗植入物选自覆膜支架或支架移植物。
29.根据权利要求27所述的医疗植入物，其中医疗植入物是心血管植入物、血管内假体、内假体、食道植入物、胆管植入物、牙科植入物、骨科植入物、神经植入物、含微芯片的植入物、覆膜支架、支架移植物、骨植入物、葡萄糖传感器植入物、神经刺激器、耳蜗植入物、用于闭合持续性卵圆孔的内假体、用于闭合房间隔缺损的内假体、左心耳闭合设备、起搏器、无引线起搏器、除颤器、假体心脏瓣膜、静脉瓣膜、牙齿植入物。
30.根据权利要求29所述的医疗植入物，其中医疗植入物是血管支架、药物洗脱支架、胆管支架、外周支架。
31.一种可生物降解的生物组织，所述可生物降解的生物组织根据权利要求1至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的生物组织用作医疗植入物或用于医疗植入物。
32.一种可生物降解的生物组织，所述可生物降解的生物组织根据权利要求1至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的生物组织用作组织补片。
33.一种可生物降解的生物组织，所述可生物降解的生物组织根据权利要求1至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的生物组织用作管状医疗植入物。
34.一种可生物降解的硬脑膜，所述可生物降解的硬脑膜根据权利要求4至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的硬脑膜用作组织补片或用作管状医疗植入物。
35.一种可生物降解的硬脑膜，所述可生物降解的硬脑膜根据权利要求4至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的硬脑膜用于修复硬脑膜缺损。
36.一种可生物降解的心包组织，所述可生物降解的心包组织根据权利要求3至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的心包组织用作组织补片或用作管状医疗植入物。
37.一种可生物降解的心包组织，所述可生物降解的心包组织根据权利要求3至24中任一项所述的方法获得，所述可生物降解的心包组织用于修复硬脑膜缺损。
38.一种用于制备可生物降解的组织的设备，所述制备根据权利要求1至24中任一项所述的方法进行，所述设备包括：
39.根据权利要求38所述的设备，其中一个或多个(可渗透)压力补偿层是固体泡沫层，优选地是聚合物泡沫层，优选地是聚氨酯泡沫。
40.根据权利要求38或39所述的设备，其中一个或多个可渗透材料层是有机聚合物层，优选地是聚酯层。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的设备，其中一个或多个可渗透材料层具有40μm至70μm的厚度。
42.根据权利要求38至41中任一项所述的设备，其中可渗透材料层的厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
43.根据权利要求38至42中任一项所述的设备，其中可渗透材料层包括聚酯网，所述聚酯网具有100线/cm至180线/cm，网孔尺寸在10μm至60μm的范围内，厚度/高度在40μm至70μm的范围内。
44.根据权利要求38至43中任一项所述的设备，其中压力补偿层的压缩硬度在20kpa至80kpa，优选地30kpa至70kpa，更优选地40kpa至60kpa，甚至更优选地60kpa的范围内。
45.根据权利要求38至44中任一项所述的设备，其中压力补偿层的肖氏硬度a在5至70的范围内，优选地在10至50的范围内，更优选地在15至30的范围内，还更优选地在20的范围内。
46.根据权利要求38至45中任一项所述的设备，其中压力补偿层具有在10kg/m3至60kg/m3、优选地20kg/m3至50kg/m3、更优选地30kg/m3至40kg/m3、甚至更优选地40kg/m3的范围内的体积密度。
47.根据权利要求38至46中任一项所述的设备，其中压力补偿层的厚度/高度在1cm至5cm，优选地2cm至4cm，更优选地3cm至4cm，甚至更优选地3cm的范围内。
48.根据权利要求38至47中任一项获得的设备，其中压力补偿层是聚氨酯泡沫，所述聚氨酯泡沫具有60kpa的压缩硬度、40kg/m3的密度和3cm的厚度。
49.根据权利要求38至48中任一项所述的设备，其中所述一个或多个压力补偿层对于流体是可渗透的。
50.根据权利要求38至49中任一项所述的设备，其中两个或更多个圆柱形可渗透材料层具有开放多孔结构。
51.根据权利要求38至50中任一项所述的设备，其中所述设备包括一个或多个圆柱形压力补偿层和具有不同直径的两个或更多个圆柱形可渗透材料层。
