本发明涉及突发性感音神经性听力损失(sudden sensorineural hearing loss，ssnhl)的治疗，特别是重度或极重度ssnhl的治疗。
背景技术：
1、突发性感音神经性听力损失(ssnhl)，通常称为突发性耳聋，是指突然发作的主观听力障碍感觉。ssnhl更具体地定义为在72小时期间内发生的至少三个连续的听力测定频率下的听力下降为30db或更多。在几乎所有受试者中，ssnhl都是单侧的，且只影响一只耳朵。事实上，不到2％的ssnhl患者有双侧受累，并且通常双侧受累是相继的。估计最多有32％至65％的ssnhl病例可以自发恢复。然而，临床经验表明，这种恢复率可能被高估了。此外，虽然ssnhl后的听力阈值恢复可能是完全的，但也可能是部分的，并且经常可能根本不发生。
2、ssnhl是一种罕见病况，平均总年发病率为每100,000人4至160人。然而，ssnhl的真实发病率可能更高，因为恢复快的受影响受试者可能不会接受医疗护理。美国每年报告约66,600例新病例。发病率随年龄增长而增加，范围从18岁以下患者的每100,000人11人到65岁及以上患者的每100,000人77人(alexander et al.incidence ofsuddensensorineural hearing loss.otol neurotol.2013dec；34(9):1586-9)。ssnhl最常报告的病因包括传染性疾病和耳科疾病；创伤，包括例如噪声性创伤、气压伤和头部创伤；血管/血液病因，包括例如脑血管意外；以及肿瘤病因，包括例如神经鞘瘤(schwannomas)和脑膜瘤。然而，在大多数受试者中，ssnhl没有可识别的病因。在这些受试者中，ssnhl被归类为特发性的。
3、ssnhl是一种严重且使人衰弱的病况。听力损失会对交流、嘈杂环境中的言语感知和社交互动产生不利影响，这证实单侧耳聋是一种严重的残疾。由于无法定位声音而导致的迷失方向和困惑可能使受试者面临事故风险，且听力损失与老年人跌倒几率的显著增加有关。几乎75％的患有甚至是轻度单侧听力损失的患者被报告了社会心理影响，且通常报告了感到沮丧、不安和被排除在外。
4、目前尚无获批的治疗以改善或促进完全或甚至部分恢复听力和/或ssnhl症状，无论病因如何。因此，ssnhl的治疗仍然存在一定争议，并且差异很大且通常因地而异。美国耳鼻喉头颈外科学会(american academy of otolaryngology-head and neck surgery，aao-hns)于2012年发布了ssnhl管理的临床实践指南。欧洲医学协会尚未发布此类指南。在临床实践中，通常全身和/或鼓室内施用皮质类固醇。已经使用和/或评价了大量其他治疗，包括例如抗病毒药物、抗生素、利尿剂、血管扩张剂、渗透剂、血浆扩容剂、抗凝剂、矿物质补充剂和高压富含氧或二氧化碳的气体，但均未取得一致的成功。最近评价ssnhl治疗的医疗干预的功效和安全性的元分析并未发现任何有效的疗法(wei et al.steroids foridiopathic sudden sensorineural hearing loss.cochrane database systrev.2013jul2；2013(7):cd003998；lawrence et al.controversies in the managementof sudden sensorineural hearing loss:an evidence-based review.clinotolaryngol.2015jun；40(3):176-82)。
5、因此，仍然需要一种有效的ssnhl的治疗，特别是针对重度或极重度ssnhl的治疗。因此，鉴定最有可能从治疗中受益的ssnhl受试者(特别是重度或极重度ssnhl患者)可能会有所帮助。
6、本发明人令人惊讶地证实，(r)-阿扎司琼显著诱导了患有与以下至少一项相关的重度或极重度ssnhl的受试者的听力改善：(i)基线听力阈值对应于等于或大于70db的基线纯音测听(pure tone audiometry，pta)；(ii)基线听力损失等于或大于91db，对应于根据美国言语语言听力协会(asha)分类的极重度听力损失；(iii)基线听力损失影响等于或低于2000hz的频率；和/或(iv)基线时存在眩晕。
7、因此，本发明涉及阿扎司琼(azasetron)或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗有需要的受试者的重度或极重度ssnhl，特别是最有可能受益于阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的施用的受试者，例如具有以下特征的受试者：(i)基线听力阈值对应于等于或大于70db、优选等于或大于80db、更优选等于或大于90db的基线pta；(ii)基线听力损失等于或大于91db，对应于根据asha分类的极重度听力损失；(iii)基线听力损失影响等于或低于2000hz的频率；和/或(iv)基线时存在眩晕。
技术实现思路
1、本发明涉及阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗有需要的受试者的突发性感音神经性听力损失(ssnhl)，其中受试者患有与以下至少一项相关的重度或极重度ssnhl：
2、-基线听力阈值对应于等于或大于70db、优选等于或大于80db、更优选等于或大于90db的基线纯音测听(pta)；
3、-基线听力损失等于或大于91db，对应于根据美国言语语言听力协会(asha)分类的极重度听力损失；
4、-基线听力损失影响等于或低于2000hz的频率；和/或
5、-基线时存在眩晕。
6、在一些实施方案中，受试者患有与基线听力阈值对应于等于或大于80db的基线pta相关的重度或极重度ssnhl。在一些实施方案中，受试者患有与基线听力阈值对应于等于或大于90db的基线pta相关的重度或极重度ssnhl。在一些实施方案中，受试者患有与基线听力损失影响等于或低于2000hz的频率相关的重度或极重度ssnhl。
7、在一些实施方案中，ssnhl是特发性ssnhl。在一些实施方案中，ssnhl是单侧的。
8、在一些实施方案中，阿扎司琼为(r)-阿扎司琼、(s)-阿扎司琼、其混合物、或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；优选地，阿扎司琼为(r)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐选自包括苯磺酸盐、苹果酸盐和盐酸盐的组或由其组成的组。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为(r)-阿扎司琼苯磺酸盐。在一些实施方案中，阿扎司琼类似物是苯并恶嗪化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，优选选自包括6-氯-3,4-二氢-2-甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-2-乙基-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-溴-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-2,2,4-三甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基-1)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物的组或由其组成的组。
9、在一些实施方案中，阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将以约20mg至约200mg范围内的每日剂量施用。在一些实施方案中，阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将以约40mg或约60mg范围内的每日剂量施用。
10、在一些实施方案中，阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将在ssnhl首次发作起约96小时内施用。
11、在一些实施方案中，阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将与至少一种另外的药物活性剂一起施用。在一些实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是皮质类固醇。
12、定义
13、在本发明中，下列术语具有如下含义：
14、“ssnhl”是指突发性感音神经性听力损失。
15、“约”在数字之前时，涵盖所述数字值的正负10％或更少。应理解的是，术语“约”所指的值本身也被具体且优选地公开。
16、“基线”在限定患有ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl的受试者中观察到的参数时，是指开始向受试者施用如本文所述的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物之前的时间。例如，对于给定的受试者，基线听力损失是受试者在向所述受试者施用如本文所述的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物之前的听力损失。
17、“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指在施用于受试者时不会产生不利、过敏或其他不良反应的赋形剂或载体。其包括任何和所有溶剂，例如分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。药学上可接受的赋形剂或载体是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。对于人体施用，制剂应符合监管机构如fda(美国食品药品监督管理局)或ema(欧洲药品管理局)所要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
18、“受试者”是指哺乳动物，优选是人类。在一些实施方案中，哺乳动物选自猫、狗、牛、猪、马、猴、猿和人类。在一些实施方案中，哺乳动物选自猫、狗和人类。在一些实施方案中，哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。在一些实施方案中，受试者可以是“患者”，即哺乳动物，优选是人类，其正在等待接受或正在接受医疗护理，或曾经/现在/将来是医疗程序的对象，或正在监测ssnhl，特别是重度或极重度ssnhl。在一些实施方案中，“需要治疗的受试者”是正在等待接受或正在接受医疗护理，或曾经/现在/将来是医疗程序的对象，或正在监测ssnhl，特别是重度或极重度ssnhl的受试者。
19、“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的量或剂量，其目的是在不对需要治疗的受试者造成显著负面或不利副作用的情况下，实现以下至少一项效果：(1)减缓或停止ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(2)改善ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl的一种或多种症状；(3)降低ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl的严重程度；(4)治愈ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl，和/或(5)提高生活质量。ssnhl的症状的例子包括听力损失和耳鸣。在一些实施方案中，治疗有效量或剂量是阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的量或剂量，其目的是在不对需要治疗的受试者造成显著负面或不良副作用的情况下，带来听力改善。例如，听力改善可对应于听力损失的减少；听力阈值的改善，特别是对应于纯音测听(pta)改善的听力阈值的改善；和/或单词识别分数的改善。在一些实施方案中，pta的改善被定义为与基线pta(即，在施用阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物之前的pta)相比，受影响最大的耳朵至少改善约30、35、40、45、50或55db，优选至少改善约40db。在一些实施方案中，单词识别分数的改善被定义为与60db或80db下基线单词识别分数(即，在施用阿扎司琼或阿扎司琼类似物、或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物之前的单词识别分数)相比至少改善约15％。
20、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性治疗、预防性(或防止性)治疗或治疗性和预防性(或防止性)治疗两者，其中目的是预防、减少或减缓(减轻)ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl的一种或多种症状或表现。在一些实施方案中，如果受试者在接受治疗有效量或剂量的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物后表现出听力改善(例如如本文所定义的)，则该受试者的ssnhl、特别是重度或极重度ssnhl就得到成功“治疗”。评估成功治疗、特别是听力改善的参数可通过医生熟悉的常规程序轻松测量。下文提到了用于测量听力损失的方法的示例，这些方法也可用于评估听力改善。
1.阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗有需要的受试者的突发性感音神经性听力损失(ssnhl)，其中受试者患有与以下至少一项相关的重度或极重度ssnhl：
2.根据权利要求1所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中受试者患有与基线听力阈值对应于等于或大于80db的基线pta相关的重度或极重度ssnhl。
3.根据权利要求1或2所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中受试者患有与基线听力阈值对应于等于或大于90db的基线pta相关的重度或极重度ssnhl。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其中受试者患有与基线听力损失影响等于或低于2000hz的频率相关的重度或极重度ssnhl。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其中ssnhl是特发性ssnhl。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其中ssnhl是单侧的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿扎司琼为(r)-阿扎司琼、(s)-阿扎司琼、其混合物、或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；优选地，阿扎司琼为(r)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、苹果酸盐和盐酸盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述药学上可接受的盐是(r)-阿扎司琼苯磺酸盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿扎司琼类似物为苯并恶嗪化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，优选选自6-氯-3,4-二氢-2-甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-2-乙基-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-溴-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-2,2,4-三甲基-3-氧代-n-(3-奎宁环基-1)-2h-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺，及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将以约20mg至约200mg范围内的每日剂量施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将以约40mg或约60mg的每日剂量施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将在自ssnhl首次发作起约96小时内施用。
14.根据权利要求1至13中任一项所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物将与至少一种另外的药物活性剂一起施用。
15.根据权利要求14所述用途的阿扎司琼或阿扎司琼类似物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述至少一种另外的药物活性剂是皮质类固醇。
