本公开一般涉及治疗癌症、具体是肝癌的方法，以及通过脉管系统使用局部区域疗法将toll样受体(tlr)激动剂递送至肝脏中的实体瘤的方法。
背景技术：
1、癌症是一种涉及细胞未受抑制的生长的毁灭性疾病，其可能导致实体瘤在皮肤、肝脏和胰腺等各种器官中的生长。肿瘤可以首先存在于任何数量的器官中，或者可以是从其他位置的转移或扩散的结果。
2、肝脏是独特的器官，其本质上具有免疫抑制作用，并驱动抑制细胞(诸如骨髓源性抑制细胞(mdsc))的编程和扩增。在这方面，mdsc响应于恶性肿瘤而扩增。mdsc还驱动其它抑制细胞类型(如t调节细胞(treg)、肿瘤相关巨噬细胞(tam)和癌症相关成纤维细胞(caf))的扩增。mdsc可以下调免疫细胞并干扰免疫治疗剂的有效性。此外，高mdsc水平通常预示着癌症患者的不良预后。
3、特定的递送挑战和免疫抑制通路可能会限制肝脏中的免疫疗法的成功。因此，仍然需要用于治疗肝脏免疫功能障碍的安全且有效的疗法。
技术实现思路
1、本技术涉及使用治疗有效量的toll样受体(tlr)激动剂治疗肝脏免疫功能障碍的方法。例如，本技术提供一种治疗肝脏免疫功能障碍的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的toll样受体9激动剂，该toll样受体9激动剂具有以下结构：5'-tcgaac gtt cga acg ttc gaa cgt tcg aat-3'(seq id no:1)。该肝脏免疫功能障碍是由以下诱导的：由肝脏转移引起的至少一种肿瘤，或至少一种原发性肝癌。
2、在一个方面，本技术涉及一种治疗肝脏免疫功能障碍的方法，该方法包括由肝动脉输注(hai)通过装置施用tlr激动剂。根据另一个实例，治疗肝脏免疫功能障碍包括由门静脉输注(pvi)通过装置施用tlr激动剂。例如，tlr9激动剂可以通过导管装置施用。该导管装置包括动态响应于局部压力和/或流量变化的单向阀。在另一个实例中，tlr9激动剂经由压力使能药物递送(pedd)通过导管装置施用。
3、在一些实例中，肝脏免疫功能障碍可以由以下诱导和/或由其引起：肝脏中的实体瘤(诸如为葡萄膜黑色素瘤的转移瘤的肿瘤)，或由至少一种原发性肝癌(诸如肝细胞癌或肝内胆管癌)引起。
4、在一些实例中，tlr激动剂通过pedd施用，这包括通过装置(诸如导管装置)施用治疗剂。在一些实例中，该导管装置包括动态响应于局部压力变化的单向阀。在一些实例中，该导管装置产生、引起和/或促成血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的净增加。在一些实例中，该导管装置产生、引起和/或促成血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的净减少。在一些实例中，该导管装置产生、引起和/或促成血管和/或靶组织或肿瘤内的流体压力的先减少再增加。
5、在一些实例中，tlr激动剂通过压力使能装置(诸如调节血管压力的装置)施用。
6、在一些实例中，施用的tlr激动剂的量在约0.01-20mg的范围内，或为选自由以下各项组成的组：2mg、4mg或8mg。
7、在一些实例中，施用该tlr激动剂达约10-200分钟的时间段。在另一个实施例中，施用tlr激动剂达约10-60分钟的时间段。在另一个实施例中，施用tlr激动剂达约25分钟的时间段。
8、在一些实例中，施用tlr9激动剂引起肝脏转移内的基因表达的变化。例如，基因表达的变化包括正常肝脏组织中的免疫细胞的激活以及激活的免疫细胞到至少一种肿瘤中的迁移。在另一个实例中，基因表达的变化包括以下各项中的至少一者：tlr信号传导增加；白细胞增加；耗尽的cd8 t细胞增加；th1编程的诱导；th2编程的减少；t细胞受体和t细胞共刺激信号传导增加；il9、il15、ccl7增加；b细胞激活；肥大细胞的诱导；nk细胞的诱导；ifnγ的诱导；干扰素信号传导增加；趋化因子信号传导增加；il6在肝脏中增加，但在血液中不增加；m2巨噬细胞减少；m1巨噬细胞增加；mdsc减少；血管生成和vegf减少；以及脂肪酸氧化减少。
9、在一些实例中，tlr激动剂与一种或多种检查点抑制剂组合施用。在一些实例中，在施用tlr激动剂的同时、之前或之后全身施用检查点抑制剂。在一些实例中，检查点抑制剂包括以下各项中的至少一者：纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。在一些实例中，组合施用tlr9激动剂与一种或多种检查点抑制剂可能引起循环肿瘤细胞水平和循环肿瘤dna水平中的一者的降低。在某些方面，一种或多种检查点抑制剂通过腹膜内或皮下施用。
10、在一些实例中，施用tlr激动剂包括给药方案，该给药方案包括周期。在一些实例中，周期中的一个或多个周期包括通过hai经由导管装置施用tlr激动剂，随后全身施用一种或多种检查点抑制剂。具体地，检查点抑制剂包括以下各项中的至少一者：纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。
11、在一些实例中，通过血管内装置向肝脏施用tlr激动剂引起骨髓源性抑制细胞(mdsc)的减少或mdsc的功能改变以限制免疫抑制。在一些实例中，通过血管内装置向肝脏施用tlr激动剂引起抗肿瘤作用。
12、在一些实例中，tlr激动剂为tlr9激动剂，更具体地，c类tlr9激动剂。在一些实例中，c类tlr9激动剂为sd-101。
13、在另一个实例中，本技术的方法包括一种用于治疗肝脏免疫功能障碍和肿瘤诱导的肝脏免疫功能障碍的方法，其中施用tlr9激动剂，更具体地c类tlr9激动剂，引起以下肝转移瘤(lm)内基因表达的变化的至少一者：正常肝脏(同一患者的非肿瘤肝脏)中的免疫细胞的激活，其中迁移到肝转移瘤中；外周血免疫细胞(t、nk、b、细胞毒性t、cd4 th1 t、耗尽的t、巨噬细胞)的激活和动员；tlr信号传导增加；白细胞(cd45+)增加；耗尽的cd8 t细胞增加(对于检查点响应性非常重要)；th1编程的诱导；th2编程的减少；t细胞受体和t细胞共刺激信号传导增加；il9、il15、ccl7增加；b细胞激活；肥大细胞的诱导；nk细胞的诱导；ifng和相关基因的诱导；干扰素信号传导增加；趋化因子信号传导增加；il6在肝脏中增加，但在血液中不增加；m2巨噬细胞减少；m1/激活的巨噬细胞和相关基因增加：cd68、cd86树突状细胞激活并迁移至引流淋巴结；mdsc和相关基因减少：ido1、tod2、arg-1、nos2、timd4；血管生成和vegf减少；脂肪酸氧化减少(优选的mdsc程序)。
14、在另一个实例中，本技术的方法包括一种用于向患者施用tlr9激动剂、具体是c类tlr9激动剂、并且更具体是与检查点抑制剂组合施用的方法，其中组合施用tlr9激动剂与检查点抑制剂引起循环肿瘤细胞水平和/或循环肿瘤dna水平的降低。患者可能患有肝脏免疫功能障碍和/或肿瘤诱导的肝脏免疫功能障碍。例如，患者可能患有肝脏转移性葡萄膜黑色素瘤、肝细胞癌或肝内胆管癌。
15、当结合整个说明书阅读本公开的示例性实施例的以下详细描述时，本公开的示例性实施例的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。
1.一种用于治疗肝脏免疫功能障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的toll样受体9激动剂，所述toll样受体9激动剂具有以下结构：5'-tcg aac gttcga acg ttc gaa cgt tcg aat-3'(seq id no:1)，其中所述肝脏免疫功能障碍是由以下诱导的：由肝脏转移引起的至少一种肿瘤，或至少一种原发性肝癌。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂由肝动脉输注(hai)通过装置施用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述tlr9激动剂由门静脉输注(pvi)通过装置施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中施用的所述治疗有效量的所述tlr9激动剂在约0.01-20mg的范围内。
5.根据权利要求4所述的方法，其中施用的所述治疗有效量的所述tlr9激动剂选自由以下各项组成的组：2mg、4mg或8mg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述tlr9激动剂可以通过导管装置施用。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述导管装置包括动态响应于局部压力和/或流量变化的单向阀。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述tlr9激动剂经由压力使能药物递送通过所述导管装置施用。
9.根据权利要求6所述的方法，其中施用所述tlr9激动剂达约10-200分钟的时间段。
10.根据权利要求9所述的方法，其中施用所述tlr9激动剂达约10-60分钟的时间段。
11.根据权利要求10所述的方法，其中施用所述tlr9激动剂达约25分钟的时间段。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中施用所述tlr9激动剂引起所述肝脏转移内的基因表达的变化。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述基因表达的所述变化包括正常肝脏组织中的免疫细胞的激活以及激活的免疫细胞到所述至少一种肿瘤中的迁移。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述基因表达的所述变化包括以下各项中的至少一者：tlr信号传导增加；白细胞增加；耗尽的cd8 t细胞增加；th1编程的诱导；th2编程的减少；t细胞受体和t细胞共刺激信号传导增加；il9、il15、ccl7增加；b细胞激活；肥大细胞的诱导；nk细胞的诱导；ifnγ的诱导；干扰素信号传导增加；趋化因子信号传导增加；il6在肝脏中增加，但在血液中不增加；m2巨噬细胞减少；m1巨噬细胞增加；mdsc减少；血管生成和vegf减少；以及脂肪酸氧化减少。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述tlr9激动剂与一种或多种检查点抑制剂组合施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在施用所述tlr9激动剂的同时、之前或之后全身施用所述检查点抑制剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括以下各项中的至少一者：纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。
18.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述tlr9激动剂包括给药方案，所述给药方案包括周期，其中所述周期中的一个或多个周期包括通过肝动脉输注经由导管装置施用所述tlr9激动剂，随后全身施用所述一种或多种检查点抑制剂。
19.根据权利要求16所述的方法，其中将所述tlr9激动剂与所述一种或多种检查点抑制剂组合施用引起循环肿瘤细胞水平和循环肿瘤dna水平中的一者降低。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂通过腹膜内或皮下施用。
