本发明属于生物，涉及生物标志物ccl26在结直肠腺瘤诊断中的应用。
背景技术：
1、结直肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，占结直肠息肉类型的80％-90％，在普通人群中的发病率为1.8％-17.2％,在50岁以上人群中的患病率高达30％-40％，同时结直肠腺瘤是目前公认的最主要的结直肠癌癌前病变，约有70％-90％的良性腺瘤可通过“腺瘤-癌”的途径发展为结直肠癌，窗口期大约为7-10年。因此早期发现结直肠腺瘤并进行干预，有利于减少结直肠癌的患病及死亡率。
2、现有结直肠腺瘤筛查技术主要以肠镜检查为主，由于内镜检查是一种侵入性操作，患者依从性低，且肠镜资源有限并收到操作者技术水平影响，检查结果参差不齐且漏诊率高；同时现有技术中用于检测结直肠腺瘤的一些标志物灵敏度和特异度均较差，导致腺瘤整体检出率低。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了以下的技术方案：
2、本发明第一方面提供了检测待测样本中标志物的物质在制备诊断或辅助诊断结直肠腺瘤的产品中的应用，所述标志物包括ccl26标志物。
3、进一步，所述样本包括血液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、脑脊液、精液、阴道分泌物、痰液、汗液、母乳、滑液、粘液、泪液、胆汁、胃液、组织间液、组织的活检或上皮细胞、口腔拭子、鼻腔拭子、房水、羊水、胸膜液或受试者的呼气。
4、进一步，所述样本包括血液、血浆、血清、组织的活检或上皮细胞。
5、进一步，所述样本包括组织的活检或上皮细胞。
6、进一步，所述样本为血浆。
7、进一步，所述样本为血液。
8、进一步，所述样本为组织的活检或上皮细胞。
9、本发明中使用的术语“ccl26”旨在包含其片段、变体(例如等位基因变体)和衍生物。代表性的人ccl26 cdna和人ccl26蛋白序列是本领域所公知的，并且可从ncbi网站上公开获得。例如，至少一种人ccl26同种型是已知的：人ccl26，gene id:10344。人以外的生物体中ccl26直系同源物的核酸和多肽序列是众所周知的。
10、本发明中使用的术语“结直肠腺瘤”是指位于源于结直肠部位黏膜腺上皮组织的肿瘤性息肉。在本发明中“结直肠腺瘤”可以包括仅在结肠部位发生腺瘤(也可被称为“结肠腺瘤”)、仅在直肠部位发生腺瘤(也可称为“直肠腺瘤”)或者结肠直肠同时出现腺瘤的情形。
11、本发明中使用的术语“标志物”是指基因或基因产物，其是用于调节一种或多种目标表型(例如髓系细胞中的目标表型)的靶标。在这种情形下，术语“标志物”与“靶标”同义。然而，在一些实施方案中，所述术语还涵盖已被确定为指示目标输出例如一种或多种诊断、预后和/或治疗输出(例如，用于调节炎性表型、癌症状态等)的靶标的可测量实体。在其他实施方案中，所述术语还涵盖调节基因或基因产物的组合物。
12、本发明中使用的术语“待测样本”、“样本”可以是从受试者分离的任何生物样本。术语“样本”包括可以从受试者中提取的、未经处理的、经处理的、稀释的或浓缩的任何生物样品。样本可包括但不限于生物流体，例如全血、血清、红细胞、白细胞、血浆、唾液、尿液、粪便(即，粪便)、泪液、汗液、皮脂、乳头抽吸液、导管灌洗液、肿瘤渗出液、滑液、腹水、腹膜液、羊水、脑脊液、淋巴液、细针抽吸液、羊水、其他任何体液、细胞裂解物、细胞分泌物、炎症液、精液和阴道分泌物。样本可以包括组织样本和活检样本、组织匀浆等。有利的样本可以包括以可检测的量包含本文所教导的任何一种或多种生物标记物的样本。适当地，可以通过微创方法容易地获得样本，从而允许从受试者去除或分离样本。在某些实施方案中，样本包含血液，尤其是外周血，或其部分或提取物。通常，样本包含血细胞，例如成熟的、未成熟的或正在发育的白细胞，包括淋巴细胞、多形核白细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、网织红细胞、嗜碱性粒细胞、体腔细胞、血细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞、巨噬细胞、树突细胞或自然杀伤细胞、或此类细胞的部分(例如核酸或蛋白部分)。
13、进一步，检测待测样本中标志物的物质包括在western印迹法、elisa、放射性免疫测定、放射性免疫扩散法、奥克特洛尼免疫扩散法、火箭电泳法、组织免疫染色法、免疫沉淀测定法、补体结合测定法、facs、蛋白质芯片检测法中使用的试剂。
14、本发明中使用的术语“试剂”包括诱导期望的药理和/或生理作用的化合物。该术语还涵盖本文具体提及的那些化合物的药学上可接受的和药理活性的成分，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等。当使用上述术语时，应理解这包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理活性的盐、酯、酰胺、前药、代谢物、类似物等。术语“试剂”不应狭义地解释，而应扩展到小分子、蛋白分子，例如肽、多肽和蛋白，以及包含他们的组合物、以及遗传分子，例如rna、dna及其模拟物和化学类似物以及细胞剂。
15、本发明第二方面提供了检测待测样本中标志物的物质在制备预测或辅助预测结直肠腺瘤的产品中的应用，所述标志物包括ccl26标志物。
16、进一步，所述样本包括血液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、脑脊液、精液、阴道分泌物、痰液、汗液、母乳、滑液、粘液、泪液、胆汁、胃液、组织间液、组织的活检或上皮细胞、口腔拭子、鼻腔拭子、房水、羊水、胸膜液或受试者的呼气。
17、进一步，所述样本包括血液、血浆、血清、组织的活检或上皮细胞。
18、进一步，所述样本包括组织的活检或上皮细胞。
19、进一步，所述样本为血浆。
20、进一步，所述样本为血液。
21、进一步，所述样本为组织的活检或上皮细胞。
22、本发明第三方面提供了一种产品，所述产品包括检测ccl26标志物的物质。
23、进一步，所述产品包括诊断或辅助诊断待测样本是否为结直肠腺瘤样本的产品、诊断或辅助诊断待测者是否为结直肠腺瘤患者的产品、预测或辅助预测待测样本是否为结直肠腺瘤样本、预测或辅助预测待测者是否为结直肠腺瘤患者的产品。
24、本发明中使用的术语“诊断”是指对分子或病理状态、疾病或病症的鉴定或分类。术语“辅助诊断”是指辅助临床确定疾病或疾患的特定类型的症状或病症的存在或性质的方法。例如，疾病或病症的辅助诊断方法可以包括测量来自个体的生物样品中的某些生物标记。
25、进一步，所述检测ccl26标志物的物质包括检测基因表达水平的物质或检测蛋白水平的物质。
26、进一步，所述产品包括试剂、试剂盒、试纸、核酸膜条、芯片、引物、探针。
27、进一步，所述待测者包括人或非人哺乳动物。
28、进一步，所述待测者为人。
29、进一步，所述试剂包括通过pcr反应、rt-pcr衍生反应、3sr扩增、lcr、sda、nasba、tma、sybr green、taqman探针、分子信标、双杂交探针、复合探针、ish、微阵列、southern印迹、northern印迹、多分析物谱测试、酶联免疫吸附测定法(elisa)、放射免疫测定法、免疫荧光测定法、酶免疫测定法、免疫沉淀测定法、化学发光测定法、免疫组织化学测定法、斑点印迹测定法或狭线印迹测定法检测样本中ccl26的基因、片段以及蛋白的存在、不存在和/或量的试剂。
30、进一步，所述试剂盒包括基因检测试剂盒、蛋白检测试剂盒。
31、进一步，所述基因检测试剂盒包括用于检测ccl26基因的转录水平的引物、试剂或芯片。
32、进一步，所述蛋白检测试剂盒包括用于检测ccl26表达的蛋白水平的试剂、芯片、抗体、配体。
33、进一步，所述试纸包括层析试纸。
34、本发明中使用的“表达”，是指基因的转录以产生rna转录物(例如，mrna、反义rna、sirna、shrna、mirna等)，并如果适当，将所得的mrna转录物翻译成蛋白。因此，从上下文中可以清楚地看出，编码序列的表达是由编码序列的转录和翻译产生的。相反，非编码序列的表达是由非编码序列的转录产生的。
35、本发明中使用的术语“表达的水平”或“表达水平”通常可互换使用，并且通常是指样品中生物标记物的量。“表达”通常是指一种过程，通过该过程信息(例如，编码基因和/或表观遗传)被转化为细胞中存在的和可操作的结构。因此，如本文所用，“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽、或者甚至多核苷酸和/或多肽的修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰的片段(例如，多肽的翻译后修饰)也应视为表达，无论它们是源自通过选择性剪接产生的转录物或降解的转录物，还是源自多肽的翻译后加工，例如通过蛋白水解。“表达的基因”包括那些转录成多核苷酸(mrna)、然后翻译成多肽的基因，以及那些转录成rna但没有翻译成多肽的基因(例如，转运rna和核糖体rna)。
36、本发明第四方面提供了标志物在构建诊断或辅助诊断、预测或辅助预测结直肠腺瘤的计算机模型中的应用，所述标志物包括ccl26标志物。
37、进一步，所述计算机模型包括存储器。
38、进一步，所述存储器用于储存执行的计算机程序。
39、在一些具体的实施方案中，所述计算机程序用于控制处理器执行不同模块的操作。
40、本发明第五方面提供了标志物在筛选治疗结直肠腺瘤的候选药物中的应用，所述标志物包括ccl26标志物。
41、本发明第六方面提供了一种结直肠腺瘤风险预测模型，所述诊断模型包括使用机器学习方法进行模型训练构建的风险预测模型，所述机器学习方法包括使用ccl26标志物进行机器训练的过程。
42、进一步，所述机器学习方法包括决策树模型、随机森林模型、k-近邻算法模型、朴素贝叶斯模型、支持向量机模型、神经网络模型。
43、本发明第七方面提供了一种结直肠腺瘤早期医疗辅助诊断系统，所述的诊断系统包括结果判定模块，用于将检测ccl26标志物的基因或蛋白表达水平得到的标志物的处理值与设定值进行比较。
44、进一步，所述诊断系统包括处理模块，用于将样本中标志物相关的基因或蛋白的表达水平检测处理出来，得到处理值。
45、进一步，所述诊断系统包括输出模块，用于将得到的诊断结果进行输出。
46、本发明第八方面还提供了ccl26标志物在制备用于治疗和/或预防个体结直肠腺瘤的药物组合物中的应用。
47、进一步，所述个体包括人或非人哺乳动物。
48、进一步，所述个体为人。
49、本发明中使用的术语“药物组合物”或“药物制剂”是指这样的制剂，其形式为允许活性成分的生物学活性有效，并且不包含对将施用所述组合物或制剂的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
50、本发明第九方面提供了一种用于评估受试者患结直肠腺瘤风险的评分装置，所述评分装置包括以下单元：
51、检测单元：检测样本中如ccl26标志物的基因或蛋白表达水平；
52、分析单元：将检测得到的标志物的基因或蛋白表达水平作为输入变量，输入到本发明第六方面所述的风险预测模型中进行分析；
53、评分单元：输出样本对应受试者患结直肠腺瘤的风险值。
54、本发明还提供了一种结直肠腺瘤诊断、预测的方法，其包括以下步骤：
55、1)采集待检测对象的样本；
56、2)检测样本中ccl26标志物的表达水平；
57、3)根据表达水平结果与健康对照的表达水平相比较，以判断所述对象是否患有结直肠腺瘤或患有结直肠腺瘤的风险大小。
58、本发明中使用的术语“患者”、“受试者”、“待测者”或“个体”是指需要治疗或预防的任何受试者，特别是脊椎动物受试者，甚至更特别是哺乳动物受试者。落入本发明范围内的合适的脊椎动物包括但不限于，脊索动物亚门的任何成员，包括灵长类动物(例如，人、猴子和猿，以及包括猴子物种(例如，猕猴属(genus macaca)(例如猕猴，如食蟹猴(macacafascicularis)，和/或恒河猴(macaca mulatta))和狒狒(papio ursinus)，以及狨猴(来自娟猴(callithrix)属的种)、松鼠猴(来自松鼠猴(saimiri)属的种)和娟毛猴(tamarin)(来自柽柳猴(saguinus)属的种)，以及猩猩的物种，例如黑猩猩(pantroglodytes))、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠)、兔科(例如，兔子、野兔)、牛(例如，牛)、羊(例如，绵羊)、山羊(例如山羊)、猪(例如，猪)、马(例如，马)、犬(例如，狗)、猫科(例如猫)、禽类(例如，鸡、火鸡、鸭、鹅、陪伴鸟如金丝雀、虎皮鹦鹉等)、海洋哺乳动物(例如海豚、鲸鱼)、爬行动物(蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼。
59、进一步，所述步骤2)中的检测包括pcr反应、rt-pcr衍生反应、3sr扩增、lcr、sda、nasba、tma、sybr green、taqman探针、分子信标、双杂交探针、复合探针、ish、微阵列、southern印迹、northern印迹、多分析物谱测试、酶联免疫吸附测定法(elisa)、放射免疫测定法、免疫荧光测定法、酶免疫测定法、免疫沉淀测定法、化学发光测定法、免疫组织化学测定法、斑点印迹测定法或狭线印迹测定法的步骤进行的检测。
60、进一步，所述步骤2)中进行的检测还需要使用外参基因进行数据的归一化操作。
61、本发明中，p值即概率，反映某一事件发生的可能性大小。统计学根据显著性检验方法所得到的p值，一般以p＜0.05为显著，p＜0.01为非常显著，其含义是样本间的差异由抽样误差所致的概率小于p值即概率，反映某一事件发生的可能性大小。
62、本发明的优点和有益效果：
63、ccl26生物标志物对结直肠腺瘤患者的检测敏感性和特异性均较高，能够早期识别出结直肠腺瘤且诊断效率高。ccl26标志物均可从组织中检出，而且ccl26存在于血液中，操作方便，解决了侵入性操作造成的身体不适以及依从性差的问题。
1.检测待测样本中标志物的物质在制备诊断或辅助诊断结直肠腺瘤的产品中的应用，其特征在于，所述标志物包括ccl26标志物；
2.检测待测样本中标志物的物质在制备预测或辅助预测结直肠腺瘤的产品中的应用，其特征在于，所述标志物包括ccl26标志物；
3.一种产品，其特征在于，所述产品包括检测ccl26标志物的物质；
4.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述检测ccl26标志物的物质包括检测基因表达水平的物质或检测蛋白水平的物质；
5.标志物在构建诊断或辅助诊断、预测或辅助预测结直肠腺瘤的计算机模型中的应用，其特征在于，所述标志物包括ccl26标志物。
6.标志物在筛选治疗结直肠腺瘤的候选药物中的应用，其特征在于，所述标志物包括ccl26标志物。
7.一种结直肠腺瘤风险预测模型，其特征在于，所述诊断模型包括使用机器学习方法进行模型训练构建的风险预测模型，所述机器学习方法包括使用ccl26标志物进行机器训练的过程；
8.一种结直肠腺瘤早期医疗辅助诊断系统，其特征在于，所述的诊断系统包括结果判定模块，用于将检测ccl26标志物的基因或蛋白表达水平得到的标志物的处理值与设定值进行比较；
9.ccl26标志物在制备用于治疗和/或预防个体结直肠腺瘤的药物组合物中的应用。
10.一种用于评估受试者患结直肠腺瘤风险的评分装置，其特征在于，所述评分装置包括以下单元：
